Bempedoinsäure

Bempedoinsäure ist ein Lipidsenker, der zur Behandlung der primären Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie zusätzlich zu Ernährungsumstellung und Bewegung und in Kombination mit anderen Lipidsenkern eingesetzt werden kann.

Bedeutung:

Die Senkung des Cholesterinspiegels hat erhebliche Bedeutung für die Risikoreduktion von Atherosklerose und schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignissen (BorénJ et al 2020, Tokgozoglu L, Libby P 2022). Da es sich um ein kausales und kummulatives Lebenszeitrisiko handelt, ist die frühzeitige und dauerhafte Senkung des LDL- Cholesterin über die gesamte Lebenszeitspanne auf möglichst geringe Werte als Therapieziel entscheidend (Ference BA et al 2018). Statine haben eine hohe Wirksamkeit und reduzieren das kardiovaskuläre Risiko und sind daher immer noch Mittel der ersten Wahl. Die Zielwerte für die Senkung des LDL-Cholesterins werden jedoch häufig nicht erreicht (Ray K et al 2021). Nebenwirkungen wie Muskelbeschwerden spielen hierbei eine große Rolle, insbesondere, wenn hochdosiert Statine notwendig sind. In jüngster Zeit wird befürwortet, daß eine frühzeitige Kombinationstherapie einer hochdosierten Monotherapie vorzuziehen ist (ESC/EAS Leitlinien, Mach F et al 2019). Die Bempedoinsäure bietet hierfür mit einem neuen, leberspezifischen Wirkmechanismus und ohne Nebenwirkungen am Muskel eine neue zusätzliche Therapieoption für die Kombinationstherapie und eine Alternative bei Statin-Intoleranz.

Bempedoinsäure ist ein neues Medikament mit einem neuartigen Wirkmechanismus zur Senkung des Cholesterins.

Bempedoinsäure ist ein Prodrug, das in der Leber mithilfe der langkettigen Acyl-CoA-Synthetase-1 (ACSVL1) in seine aktive Form Bempedoyl-CoA umgewandelt wird. Bempedoyl-CoA hemmt das Enzym ATP Adenosintriphosphat-Citrat-Lyase (ACL)(ACL Inhibitor). ACL wandelt Citrat in Acetyl-CoA um, das als Ausgangssubstanz für die Cholesterinsynthese benötigt wird. Hierdurch wird der intrazelluläre Cholesteringehalt gesenkt, mehr LDL-Rezeptoren werden an der Zelloberfläche exprimiert, mehr LDL-Chlosterin aus dem Blut in die Zelle aufgenommen und dies wiederum senkt den Plasma LDL-Cholesterin (LDL-C) Spiegel. Außerdem führt die ACL Inhibition zu einer Supression der Biosynthese von Fettsäuren in der Leber.

Ähnlich den Statinen, die die HMG-CoA Reduktase der Cholesterinsynthese hemmen, hemmt Bempedoinsäure ebenfalls in der Cholesterinsynthese, jedoch einen Schritt vor der HMG-CoA Reduktase. Da Bempedoinsäure nur in der Leber in ihre aktive Form umgewandelt wird, wirkt die Bempedoinsäure im Gegensatz zu Statinen leberspezifisch und nicht in der Skelettmuskulatur. Hierdurch werden Muskelbeschwerden (Muskelschmerzen, Muskelschwäche), die eine wesentliche Nebenwirkung der Statine sind vermieden  (Ruscica M et al 2022, Pinkovsky SL et al 2016).

Evidenz/Klinische Phase III Studien:

CLEAR Studienprogramm zu Sicherheit und Wirksamkeit, sowie Outcome (siehe auch positives kardiovaskuläres Risikoprofil).

Kombinationstherapie Statin mit Bempedoinsäure senkt LDL-C signifikant stärker (zusätzliche Senkung des LDL-C ca 15%) ohne mehr oder zusätzliche Nebenwirkungen z.B. Statin (moderater Intensität) mit Bempedoidsäure bewirkt stärkere Senkung des LDL-C als Verdoppelung der Statindosis jedoch ohne entsprechende Nebenwirkungen (Ray KK et al 2019).

neben Senkung des LDL-C auch signifikante Senkung des hsCRP (von ca.18- 32%) d.h. auch antiinflammatorische Wirkung, sowie weniger Neuauftreten von Diabetes und geringfügige Senkung des HbA1c bei Diabetikern beobachtet (vermutlich über unabhängige Wirkungauf AMPK) (Ray KK et al 2019). da es insb. bei hochdosiert Statinen häufig zu Verschlechterung der Blutglukosewerte kommt kann Bempedoinsäure zusätzlich bzw. bevorzugt eingesetzt werden. Clear Harmony Studie, Clear Wisdom Studie ().

Bei Statin-Intoleranz kann mit Monotherapie Bempedoinsäure eine LDL-C Senkung von ca. 23-30% erwartet werden (Clear Tranquility Studie, Clear Serenity Studie)(   ).

Kombinationstherapie Bemoedoinsäure plus Ezetimib bewirkt ca. 45% LDL-C Senkung

Kombination Bempedoinsäure plus moderate Intensität Statin plus Ezetimib bewirkt ca. 60% LDL-C Senkung

ACL-Inhibitoren werden derzeit auch auf Wirksamkeit in der Karzinomtherapie untersucht (Hatzivassiliou G et al 2005, Xiang W et al 2023). Daneben besteht möglicherweise therapeutisches Potential bei Behandlung von Fettlebererkrankungen (Liu JY et al 2025).

Bempedoinsäure wird nach oraler Gabe nahezu vollständig resorbiert. Maximalkonzentration wird nach ca 3,5 Stunden erreicht.

Die Umwandlung in die aktive Form durch ACSVL1 ist leberspezifsch und reversibel. Die aktive Form gelangt nicht in den systemischen Kreislauf und andere Organe. Das Enzym ACSVL1 zur Umwandlung in die aktive Form ist im Muskel nicht möglich, da das Enzym im Zytosol der Myozyten nicht vorkommt.

Plasmaeiweisbindung ist hoch mit 99%

Bempedoinsäure, ihre aktive Form und glukuronidierte Metaboliten werden nicht durch Cytochrom P450 metabolisiert und inhibieren oder  induzieren diese nicht.

Bempedoinsäure erhöht die Spiegel von OATD (organic anion transporting protein)1B1 und OATP1B3 Substraten wie Statinen und Ezetimib (Ezetimib-Glucuronid) und erhöhen deren Wirksamkeit.

Primärer Eliminationsweg ist Verstoffwechselung ist Glucuronidierung zu Acylglucuronid und überwiegend renale Elimination (ca. 70%) und zu einem geringeren Teil Elimination über Fäzes (ca. 30%). Nur ein sehr geringer Teil Bempedoinsäure wird unverändert ausgeschieden.

Pharmakokinetik des Kombinationspräparates Bempedoinsäure/Ezetimib unterscheidet sich nicht wesentlich bzw. ohne klinische Relevanz (s. Fachinfo Nustendi® bzw. Angaben zu den einzelnen Sunstanzen).

 

Zur Behandlung der primären Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie bei Erwachsenen ≥ 18 Jahren zusätzlich zu Ernährungsumstellung und Bewegung.

In Kombination mit einem Statin oder auch zusätzlich zu einem Statin und anderen lipidsenkenden Therapien, wenn LDL Cholesterin Zielwerte bei maximal verträglicher Statin Dosis nicht erreicht werden.

Als Monotherapie oder in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapien, bei Statin-Intoleranz oder wenn Statine kontraindiziert sind.

siehe auch Leitlinien der ESC und EAS von 2019 (Mach F. et al 2019).

Bempedoinsäure hat im Tierexperiment embryotoxische Wirkung gezeigt! Das Medikament darf daher in der Schwangerschaft nicht eingenommen werden! Frauen im gebährfähigen Alter benötigen daher eine sichere Empfängnisverhütung (durch Nebenwirkungen wie Diarrhoe kann die Wirksamkeit hormoneller Empfängnisverhütung eingeschränkt sein und zusätzlich andere Methoden der Empfängnisverhütung notwendig werden!). Bei Kinderwunsch oder bei Eintritt einer ungeplanten Schwangerschaft soll das Medikament abgesetzt werden.

Das Medikament darf in der Stillzeit nicht eingenomnen werden, da nur ungenügend Daten zum Übertritt in die Muttermilch vorliegen und eine Schädigung des Kindes nicht ausgeschlossen werden kann!

Da es keine unbedenklichen Alternativen zur Lipidsenkung gibt brsteht nur die Möglichkeit die medikamentöse Therapie für diese Zeitspanne auszusetzen. Auf Lebenstilfaktoren (Ernährungsumstellung, ausreichend Bewegung) und regelmäßige Kontrolle der Lipidwerte, die ohnehin Bestandteil der Therapie sind, sollte daher besonders geachtet werden!

Die empfohlene Dosis beträgt

1x tägl. 180 mg für das Monopräoarat Nilemdo^® bzw.

1x tägl. 180mg/10mg für die Fixkombination mit Ezetimib Nustendi^®.

bei gleichzeitiger Therapie Nilemdo^® oder Nustendi^® und Simvastatin Dosisbegrenzung von Simvastatin auf 20 mg (ggf. 40 mg bei starker Hypercholesterinämie oder hohem Risiko für  kardiovaskuläre Komplikationen) wg Gefahr schwerer Myopathie oder Myositis mit lebensbedrohlichen Komplikationen (siehe unerwünschte Wirkungen).

Bempedoinsäure ist grundsätzlich eine gut verträgliche und sichere Substanz und hat im Gegensatz zu Statinen keine muskelbezogenen Nebenwirkungen.

Bempedoinsäure kann jedoch bei gleichzeitiger Anwendung mit Statinen deren Plasmaspiegel und das Risiko für Myopathien erhöhen oder schwere Myositis auslösen. Es besteht in schweren Fällen die Gefahr von Rhabdomyolyse, Myoglobinurie, Nierenversagen und Tod. Bei Kreatinphosphokinase (CPK)-Spiegel ≥10 x obere Normgrenze Bempedoinsäure und alle Statine sofort absetzen!

Bei gleichzeitiger Anwendung von Statinen grundsätzlich  Patienten über Risiko aufklären und anweisen sich bei Zeichen von Muskelschmerzen, Muskelschwäche, Muskelempfindlichkeit sofort zu melden. Dosisreduktion des Statins, Wechsel des Statins oder bei Komplikationen Abbruch der Bempedoinsäure Behandlung ggf. in Erwägung ziehen.

häufige Nebenwirkungen sind:

Gicht und Hyperurikämie bzw. Verschlechterung bei bestehender Vorerkrankung oder Prädisposition aufgrund Hemmung des renal-tubulären OAT2. Bempedoinsäure absetzen, wenn Hyperurikämie zusammen mit Gicht auftritt!

erhöhte Leberwerte (ALT und AST), Überwachung der Leberwerte, bei persistierender Erhöhung ≥ 3 x obere Normgrenze Bempedoinsäure absetzen (reversibel)

Anämie (Hämoglobin vermindert) reversibel

Schmerzen in Extremitäten

Serumkreatinin- und Blut-Harnstoff-Stickstoff (Blood Urea Nitrogen, BUN)- Spiegel aufrund inhärenter Substratwechselwirkung (möglw. Inhibition OAT2-abhängiger renal-tubulärer Sekretion von Kreatinin durch Bempedoinsäure) erhöht und kann nicht notwendigerweise als Hinweis einer verschlechterten Nierenfunktion gewertet werden (zu beachten bei Interpretation der Überwachung anhand der geschätzten Kreatinin-Clearance).

wesentliche Wechselwirkung ist die Dosiserhöhung von Statinen bei gleichzeitiger Anwendung von Bempedoinsäure 180 mg (z.B. 2 facher Anstieg der Exposition gegenüber Simvastatinsäure; geringerer Anstieg der Exposition bei anderen Statinen), erhöhte Plasmakonzentration aufgrund transportvermittelter Wechselwurkungen, Bempedoinsäure inhibiert OATP1B1 und OATP1B3 (auch WW mit anderen Substanzen möglich, die Substrate sind, z.B. Bosentan,Fimasartan, Asunaprevir, Glecaprevir, Grazoprevir, Voxilaprevir, und Statine wie Atorvastatin, Pravastatine, Fluvastatin, Pitavastatin, Rosuvastatin, Simvastatin).

Bempedoinsäure inhibiert OAT2 (möglicherweise ursächlich für Erhöhung von Harnsäurespiegel und Serumkreatinin), potenziell Erhöhung der Plasmakonzentration von Substanzen, die Substrate von OAT2 sind.

daneben auch schwache Inhibition von OAT3 möglich.

Probenecid (Inhibitor der Glucuronid-Konjugation) hat keine klinisch relevante Wirkung auf Pharmakokinetik und Dosierempfehlung von Bempedoinsäure.

bei gleichzeitiger Einnahme von Ezetimib und Bempedoinsäure in getrennter Einzeldosierung ist erhöhte Plasmakonzentration von Ezetimib und Ezetimib-Glucuronid möglich wahrscheinlich aufgrund der Inhibition von OATP1B1 durch Bempedoinsäure, jedoch nicht klinisch bedeutsam und keine Konsequenz für Dosisempfehlung.

 

zusätzliche Besonderheiten für Kombinationspräparat Bempedoinsäure/Ezetimib:

Bei Anwendung unter Antikoagulation mit Warfarin, anderen Coumarin-Antikoagulanzien oder Fluinidon kann INR erhöht sein, daher INR entsprechend überwachen!

Fibrate (Cholelithiasis), Ciclospirin (Vorsicht erhöhte teilweise stark erhöhte Ciclosporinexposition möglich! Spiegelüberwachung notwendig!), Cholestyramin (verminderte Exposition von Ezetimib und verminderte Wirkung auf LDL-C Reduktion!)

 

 

Bempedoinsäure ist kontraindiziert:

während Schwangerschaft und Stillzeit

bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren! Es liegen hierzu keine Daten vor.

bei Unverträglichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder Bestandteilen des Medikamentes

bei anhaltend erhöhten ungeklärten Transaminasewerten und aktiver Lebererkrankung

nicht anwenden bei Dosierung von Simvastatin ≥ 40mg tägl. Gefahr von schwerer Myopathie/Myositis mit Rhabdomyolyse, Myoglobinurie, Nierenversagen und Tod in seltenen Fällen möglich!

bei gleichzeitiger Anwendung von Statinen insbesondere in hoher Dosierung sind die Angaben der Fachinfo des jeweiligen Statins mit heranzuziehen und zu beachten!

seltener hereditärer Galaktose-Intoleranz

völliger Laktasemangel

Glukose-Galaktose-Malabsorption

Für schwere Leberinsuffizienz, sowie schwerer Niereninsuffizienz und Nierenversagen liegen nur unzureichende bzw. keine Daten vor, Anwendung wird nicht empfohlen. 

Einnahme des Kombinationspräparates Bempedoinsäure/Ezetimib wird bereits bei moderater Leberinsuffizienz nicht mehr empfohlen (s. Fachinfo Nustendi bzw. Kontraindikationen Ezetimib).

Nilemdo^® Monopräparat Zulassung 2020

Nustendi^® Kombinationspräparat mit dem Cholesterinresorptionshemmer Ezetimib Zulassung 2020

1. Ballantyne CM, et al. for Clear Tranquility (2018). Efficacy and safety of bempedoic acid added to ezetimibe in statinintolerant patients with hypercholesterolemia: a randomized, placebo-controlled study. Atherosclerosis. 277:195–203. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2018.06. 002
2. Borén J et al. (2020). Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease: pathophysiological, genetic, and therapeutic insights: a consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J 41:2313–2330.
3. Ference BA et al. (2018). Impact of Lipids on Cardiovascular Health: JACC Health Promotion Series. JACC 72(10):1141-1156. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2018.06.046

4. Goldberg AC, et al. for CLEAR WISDOM. (2019). Effect of bempedoic acid vs placebo added to maximally tolerated statins on low-density lipoprotein cholesterol in patients at high risk for cardiovascular disease: the CLEAR wisdom randomized clinical trial. JAMA 322:1780–8. doi: 10.1001/jama.2019.16585

5. Hatzivassiliou, G. et al. (2005). ATP citrate lyase inhibition can suppress tumor cell growth. Cancer Cell 8, 311–321.

6. Mach F. et al. (2020). ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 41:111–88. doi: 10.1093/eurheartj/ehz455.

7. Laufs U et al. fir CLEAR SERENITY (2019). Efficacy and safety of bempedoic acid in patients with hypercholesterolemia and statin intolerance. J Am Heart Assoc. (2019) 8:e011662. doi: 10.1161/JAHA.118. 011662

8. Liu JY et al. (2025). Bempedoic acid suppresses diet-induced hepatic steatosis independently of ATP-citrate lyase. Cell Metab 37(1):239-254.e7. doi: 10.1016/j.cmet.2024.10.014.
9. Pinkosky SL et al. (2016). Liver-specific ATP-citrate lyase inhibition by bempedoic acid decreases LDL-C and attenuates atherosclerosis. Nat Commun 28:7:13457.doi: 10.1038/ncomms13457.
10. Ray KK et al. for CLEAR Harmony (2019). Safety and Efficacy of Bempedoic Acid to Reduce LDL Cholesterol. N Engl J Med 380:1022-1032. doi: 10.1056/NEJMoa1803917.
11. Ray KK et al. (2021). DA VINCI Study. EU-wide crosssectional observational study of lipid-modifying therapy use in secondary and primary care: the DA VINCI Study. Eur J Prev Cardiol 28:1279–1289.
12. Ruscica M et al. (2022). Bempedoic Acid: for Whom and When. Current Atherosclerosis Reports 24:791–801. https://doi.org/10.1007/s11883-022-01054-2. 
13. Tokgozoglu L, Libby P. (2022). The dawn of a new era of targeted lipid lowering therapies. Eur Heart J 43:3198-3208. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab841.
14. Xiang W et al. (2023). Inhibition of ACLY overcomes cancer immunotherapy resistance via polyunsaturated fatty acids peroxidation and cGAS-STING activation. Sci Adv 9(49) DOI: 10.1126/sciadv.adi2465.