Autotaxin

Autotaxin (ATX), auch bekannt als Ektonukleotid-Pyrophosphatase / Phosphodiesterase 2 (NPP2 oder ENPP2), ist ein Membran Ektoenzym, das als Phosphodiesterase und Phospholipase wirksam ist. Autotaxin wird beim Menschen vom ENPP2-Gen kodiert das auf Chromosom 8q24.12 lokalisiert ist. Es wurden mehrere alternativ gespleißte Transkriptvarianten identifiziert. Autotaxin ist für die Bildung des Lipidsignalmoleküls Lysophosphatidsäure (LPA) wichtig. Autotaxin weist eine Lysophospholipase D-Aktivität auf und spaltet Lysophosphatidylcholin in das Signallipid Lysophosphatidsäure (LPA). Die Lysophosphatidsäure ruft Wachstumsfaktor-ähnliche Reaktionen hervor, einschließlich der Stimulierung der Zellproliferation und der Chemotaxis. 

Ursprünglich wurde Autotaxin als ein Faktor identifiziert der die Zellproliferation stimuliert. Später wurde gezeigt, dass es sich hierbei tatsächlich um das durch Autotaxin katalysierte Lysophosphatidinsäure (LPA) handelt, dass aus seinem Substrat Lysophosphatidylcholin (LPC) freigesetzt wird  und über Lysophospholipidrezeptoren (LPAR) signalisiert. Unter physiologischen Bedingungen reguliert LPA die Autotaxin-Transkription negativ.

Die LPARs werden in allen bekannten Zelltypen des ZNS exprimiert, wo sie grundlegende zelluläre Prozesse wie Proliferation, Differenzierung, Migration, chronische Entzündung und zytoskelettale Organisation vermitteln. Infolgedessen kann eine Dysregulation des LPA-Gehalts zu einer Reihe von ZNS- und PNS-Störungen führen. Hierzu gehören chronisch entzündliche oder neuropathischen Schmerzen, das Glioblastoma multiforme (GBM), der hämorrhagischem Hydrozephalus, die Schizophrenie, die multiple Sklerose, die Alzheimer-Krankheit, Hirnschäden die durch das metabolische Syndrom induziert werden, sowie das durch eine hepatische Enzephalopathie-induzierte zerebrale Ödem. Weiterhin spielt es eine Rolle bei Makulaödem, bei schweren depressiven Störungen, bei stressinduzierten psychiatrischen Störung, bei Alkohol- und HIV-induzieren Hirnschäden, bei Pruritus und peripheren Nervenverletzung. ATX-Hemmer sind in der klinischen Phase III (Herr DR et al.2018/2019; Fujino H et al. 2019). Autotaxin wird bei allen cholestatischen Lebererkrankungen gefunden, so auch im Serum cholestatischer Patienten mit Pruritus (Ständer S 2018). 

1. Fujino H et al. (2019) Pruritus in patients with chronic liver disease and serum autotaxin levels in patients with primary biliary cholangitis. BMC Gastroenterol 24:169. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31651244
2. Hegade VS et al. (2019) Autotaxin, bile acid profile and effect of ileal bile acid transporter inhibition in primary biliary cholangitis patients with pruritus. Liver Int 39:967-975.
3. Herr DR et al. (2019) Pleotropic Roles of Autotaxin in the Nervous System Present Opportunities for the Development of Novel Therapeutics for Neurological Diseases. Mol Neurobiol doi: 10.1007/s12035-019-01719-1.
4. Herr DR et al. (2018) Potential Therapeutic Applications for Inhibitors of Autotaxin, a Bioactive Lipid-Producing Lysophospholipase D, in Disorders Affecting the Nervous System. ACS Chem Neurosci 9:398-400.
5. Macias RIR et al. (2018) Role of the placenta in serum autotaxin elevation during maternal cholestasis. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 315:G399-G407.
6. Robering JW et al. (2019) Lysophosphatidic acid activates satellite glia cells and Schwann cells. Glia 67:999-1012.
7. Ständer S (2018) Pruritus, Prurigo. In: Braun-Falco`s Dermatologie, Venerologie Allergologie G. Plewig et al. (Hrsg) Springer Verlag S 587