Autinflammtorisches Syndrom, familiäres, Behcet-ähnlich 1M35.1

Das familiäre Behcet-ähnliche autoinflammatorische Syndrom-1 (AIFBL1) ist eine autosomal-dominante, monogene autoinflammatorische Erkrankung, die vorwiegend durch schmerzhafte und wiederkehrende Schleimhautulzerationen an der Mundschleimhaut, im Magen-Darm-Trakt und im Genitalbereich gekennzeichnet ist.

Zu den weiteren variablen Merkmalen gehören Exantheme, Uveitis und Polyarthritis, die mit einem systemischen hyperinflammatorischen Zustand einhergehen. Bei vielen Patienten finden sich Hinweise auf eine Autoimmunerkrankung.

Einige Patienten können auch gleichzeitig Merkmale einer Immunschwäche aufweisen, einschließlich wiederkehrender Infektionen mit Leukopenie, oder einer gestörten Funktion der Immunzellen.

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Das familiäre Behcet-ähnliche autoinflammatorische Syndrom-1 (AIFBL1) wird durch durch eine heterozygote Mutation im TNFAIP3-Gen (191163) auf Chromosom 6q23 verursacht wird. Die Erkrankung ist darauf zurückzuführen, dass die Mutante TNFAIP3 die Aktivierung von Entzündungszytokinen im NFKB-Signalweg nicht unterdrückt; insofern kann eine Behandlung mit Tumor-Nekrose-Faktor (TNFA; 191160)-Inhibitoren von Vorteil sein.

Die Symptome treten in der Regel in der ersten Dekade auf, es wurde jedoch auch von einem späteren Auftreten berichtet (Zhou Q et al. 2016).

Die Patienten weisen orale und genitale Ulzerationen auf, die an die Behcet-Krankheit (109650) erinnern. Bei einigen Patienten traten zusätzlich Polyarthritis, Exantheme, Uveitis und Entzündungen oder Ulzerationen im Magen-Darm-Trakt  auf.

Inkonstant sind:

• gastrointestinale Beschwerden (56 %)
• Polyarthritis und/oder Arthralgie (56 %)
• Exantheme (50 %)
• Periodisches Fieber (50 %)
• Augen- und Herz-Kreislauf-Beschwerden können ebenfalls aber weniger häufig beobachtet werden (19 %).

Weiterhin können hämolytische Anämie und idiopathische Thrombozytopenie sowie schwere multisystemische Entzündungen wie ZNS-Vaskulitiden auftreten.

AIFBL2 (301074), verursacht durch eine Mutation im ELF4-Gen (300775) auf Chromosom Xq26.

Zhou et al. (2016) berichteten über 14 Patienten, 12 Frauen und 2 Männer, aus 6 nicht verwandten Familien mit einer autosomal-dominanten autoinflammatorischen Störung. Das Alter bei Krankheitsbeginn lag bei allen zwischen 2 und 16 Jahren, mit Ausnahme von 1 Patienten, bei dem die Erkrankung im Alter von 29 Jahren begann. Die Patienten wiesen orale und genitale Ulzerationen auf, die an die Behcet-Krankheit (109650) erinnern. Bei einigen Patienten traten zusätzlich Polyarthritis, Exantheme, Uveitis (3 Patienten) und Entzündungen oder Ulzerationen im Magen-Darm-Trakt (4 Patienten) auf. Zwei Patienten hatten periodisches Fieber, 1 Patient hatte eine hämolytische Anämie und 1 Patient eine idiopathische Thrombozytopenie. Drei Patienten aus einer Familie hatten Lupus-Antikoagulanzien und andere Autoantikörper, und 3 weitere, nicht verwandte Patienten hatten antinukleäre Autoantikörper. Einige Patienten sprachen auf eine Behandlung mit TNF-Hemmern oder Colchicin an.

Aeschlimann et al. (2018) überprüften 15 Patienten aus sechs nicht verwandten Familien mit AIFBL1, die zuvor von Zhou et al. (2016) berichtet worden waren, und berichteten über einen zusätzlichen Patienten (P16), der im Alter von einer Woche Schleimhaut- und Magen-Darm-Ulzerationen entwickelte und im Alter von acht Jahren starb. Seine klinischen Merkmale stimmten sowohl mit Morbus Crohn als auch mit Morbus Behçet überein. In der Patientenkohorte war der Krankheitsverlauf sowohl zwischen den Familien als auch innerhalb der Familien sehr unterschiedlich, und einige klinische Merkmale traten erst nach mehreren Jahren auf. Alle Patienten entwickelten wiederkehrende schmerzhafte orale, genitale und/oder gastrointestinale Geschwüre. Weitere häufige Merkmale, die zu verschiedenen Zeitpunkten der Erkrankung auftraten, waren gastrointestinale Beschwerden (56 %), Polyarthritis und/oder Arthralgie (56 %), Hautbeteiligung (50 %) und wiederkehrendes Fieber (50 %). Augen- und Herz-Kreislauf-Beschwerden wurden ebenfalls weniger häufig beobachtet (jeweils 19 % der Patienten). Einige Patienten hatten schwere multisystemische Entzündungen, darunter 2 mit ZNS-Vaskulitis. Laboruntersuchungen ergaben in der Regel eine Erhöhung der Akute-Phase-Reaktanten während der Schübe sowie schwankende Werte verschiedener Autoantikörper. Sieben Patienten (44 %) hatten rezidivierende Infektionen der oberen und unteren Atemwege, sowohl bakteriell als auch viral, und zwei Geschwister (P11 und P12 aus Familie 5) hatten einen Immundefekt mit niedrigem IgG, schlechter Impfreaktion, Lymphopenie und rezidivierenden Infektionen. Keiner der Patienten entwickelte ein Lymphom oder eine bösartige Erkrankung.

Kadowaki et al. (2018) berichteten über 30 Patienten aus 9 nicht verwandten japanischen Familien mit AIFBL1. Bei 22 Patienten wurde bestätigt, dass sie Träger einer TNFAIP3-Mutation waren, und bei 8 Patienten wurde die Erkrankung aufgrund eines Behcet-ähnlichen Phänotyps mit autosomal dominantem Erbgang klinisch diagnostiziert. Bei den Patienten, die zwischen 11 Monaten und 71 Jahren alt waren, traten die Krankheitssymptome meist im ersten Jahrzehnt auf, bei einigen wenigen jedoch bereits im Teenageralter. Zu den Hauptmerkmalen gehörten wiederkehrende Entzündungsschübe mit Fieber und Schleimhautulzerationen, die dem Morbus Behcet ähneln, obwohl weniger als die Hälfte der Patienten die vollständigen Diagnosekriterien für Behcet erfüllten. Die meisten Patienten hatten rezidivierende aphthöse Stomatitis, Genitalgeschwüre oder Unterleibssymptome aufgrund von Darmentzündungen und -geschwüren. Gelegentlich wurde auch Polyarthritis beobachtet; bei einigen wenigen Patienten trat die Polyarthritis bereits vor dem Auftreten von Schleimhautulzera auf. Der Phänotyp und der Schweregrad der Erkrankung waren heterogen, auch innerhalb von Familien. Einige hatten nur Stomatitis, während andere eine schwerere systemische Beteiligung mit Beginn im Säuglingsalter aufwiesen. Zu den variableren Merkmalen gehörten Hautausschlag, Arthralgien und Pathergie. Keiner hatte eine Uveitis oder okuläre Symptome. Die Häufigkeit von Autoimmunerkrankungen war hoch, darunter systemischer Lupus erythematodes (SLE), Psoriasis-Arthritis, juvenile idiopathische Arthritis, Autoimmunhepatitis, nephritisches Syndrom und Hashimoto-Thyreoiditis. Bei mehreren Patienten wurden Autoantikörper festgestellt. Laboruntersuchungen ergaben eine übermäßige Produktion von proinflammatorischen Zytokinen, darunter TNFA (191160), TNFR1 (191190), IL6 (147620), IL18 (600953) und IP10 (CXCL10; 147310), was auf eine Aktivierung des Inflammasoms hindeutet. Außerdem gab es einen Überschuss an differenzierten T-Helfer 17 (Th17)-Zellen. Die Behandlung mit Anti-TNF-Wirkstoffen führte bei einigen Patienten erfolgreich zu einer Remission.

Dong et al. (2019) berichteten über einen 13-jährigen chinesischen Jungen, der sich mit intermittierendem Fieber, diffuser Lymphadenopathie, Arthritis und wiederkehrenden gastrointestinalen Geschwüren vorstellte. Außerdem hatte er einen Hautausschlag und eine erhöhte Erythrozytensedimentationsrate (ESR). Er hatte seit seinem 2. Lebensjahr immer wiederkehrende Mandelentzündungen und eine persistierende EBV-Infektion. Laboruntersuchungen ergaben leichte Anomalien bei bestimmten T-Zell-Untergruppen, darunter ein erhöhter Anteil an zytotoxischen T-Zellen mit Effektor-Gedächtnis und eine verringerte Anzahl von T-Helferzellen und zytotoxischen CD8+-T-Zellen. IgG war normal, aber IgE und IgA waren erhöht.

1. Aeschlimann FA et al. (2018) clinical phenotypes and disease course of patients with a newly recognised NF-kB-mediated autoinflammatory disease. Ann Rheum Dis 77: 728-735.
2. Dong X et al. (2019) Novel heterogeneous mutation of TNFAIP3 in a Chinese patient with Behcet-like phenotype and persistent EBV viremia. J Clin Immun 39: 188-194.
3. Gans MD et al. (2020) A20 haploinsufficiency presenting with a combined immunodeficiency. J Clin Immun 40: 1041-1044.
4. Kadowaki T et al. (2018) Haploinsufficiency of A20 causes autoinflammatory and autoimmune disorders. J Allergy Clin Immun 141: 1485-1488.
5. Zhou Q et al. (2016) Loss-of-function mutations in TNFAIP3 leading to A20 haploinsufficiency cause an early-onset autoinflammatory disease. Nature Genet 48: 67-73.