Apolipoprotein-A1-Amyloidose, hereditäre

Seltene, hereditäre Amyloidose mit primärer Nierenbeteiligung, die durch interstitielle und medulläre Amyloidablagerungen in der Niere, niedrige Plasmaspiegel von ApoA-1 und ein langsames Fortschreiten der Krankheit gekennzeichnet ist. Derzeit sind mehr als 50 apoAI-Varianten bekannt, von denen 16 mit Amyloidose assoziiert sind.

Bei den Amyloidosen handelt es sich um eine große Gruppe heterogener Krankheiten, die durch unlösliche Protein- und Peptidaggregate gekennzeichnet sind, die in einer β-Faltblattstruktur ausgerichtet sind und Amyloidfibrillen mit einem Durchmesser von 10 bis 12 nm bilden. Es wurden inzwischen mehr als 30 verschiedene Proteine identifiziert, die Amyloide bilden. Je nach histoanatomischer Verteilung und Menge kann Amyloid fortschreitende und lebensbedrohliche Organdysfunktionen verursachen. Varianten des Transthyretins, des Apolipoproteins AI (apoAI), des Apolipoproteins AII, der Aα-Kette des Fibrinogens, des Gelsolins und des Lysozymes sind einige der Proteine, von denen bekannt ist, dass sie hereditäre Amyloidosen verursachen.

Grundsätzlich kann Amyloid kann erworben werden oder hereditär auftreten. Amyloid kann sich lokal ablagern oder als systemische Erkrankung in vielerlei Organe abgelagert werden. Aufgrund der Vielfalt der Vorläuferproteine, zwischen denen keine Sequenzhomologie besteht, war es bisher unmöglich, ein gemeinsames primäres strukturelles oder funktionelles Motiv zu finden, das die Amyloidogenität eines Peptids oder Proteins vorhersagt. In dieser Hinsicht sind die hereditären Amyloidosen besonders interessant, da sie durch Keimbahnmutationen verursacht werden, die die Neigung des betroffenen Proteins, unter bestimmten Umständen Aggregate zu bilden, erhöhen. Aus dem Gendefekt und dem kodierten „fehlerhaften“ Protein lassen sich wichtige pathophysiologische Rückschlüsse ziehen.

Für die hereditäre AAPoA1-Amyloidose sind Mutationen im APOA1-Gen verantwortlich, einem Protein kodierenden Gen das auf Chromosom 11q23.3 lokalisiert ist. Reifes ApoAI besteht aus 243 Aminosäuren, die von den Exons 3 und 4 des APOA1-Gens kodiert werden. Das ApoA1-Protein ist ein Plasmaprotein von 28 kDa, das von der Leber und dem Dünndarm synthetisiert wird. Es ist das Hauptprotein von High-Density-Lipoprotein-Partikeln und wichtig für die Bildung und den Stoffwechsel von High-Density-Lipoprotein-Cholesterinestern. Es wurden mehr als 50 ApoA1-Varianten beschrieben. Die Hälfte von ihnen ist mit einem verringerten Plasmaspiegel von High-Density-Lipoprotein-ApoA1 verbunden. Diese ApoA1-Varianten beeinflussen entweder die Lecithin:Cholesterin-Acyltransferase-Aktivität oder fördern die Bildung von Amyloid. Bisher sind 13 Mutationen bekannt, die mit der hereditären AApoA1-Amyloidose assoziiert sind.

Die AApo A-1-Amyloidose ist nach der ATTRv-Amyloidose (Transthyretin-Amyloidose) die zweithäufigste Ursache der "erblichen" Amyloidose und kann auch mit niedrigen Lipoproteinwerten hoher Dichte verbunden sein. Die klinischen Manifestationen der hereditären AApoAI-Amyloidose betreffen häufig Leber, Niere, Kehlkopf, Haut und Herzmuskel. Die wichtigsten klinischen Anzeichen und Symptome sind Bluthochdruck, Proteinurie, Hämaturie und Ödeme aufgrund einer chronischen Niereninsuffizienz, die zu einer Nierenerkrankung im Endstadium führt. Weiterhin wurde über Hepatosplenomegalie, progressive Kardiomyopathie und eine Beteiligung von Haut, Hoden und Nebennieren (hypergonadotroper Hypogonadismus) berichtet.

Amyloid zeigt eine charakteristische apfelgrüne Doppelbrechung bei Betrachtung unter polarisiertem Licht nach Kongorot-Färbung. Die Abalgerungen sind immunreaktiv mit Antikörpern gegen das ApoA1-Amyloid.

Die Apolipoprotein-AI-Amyloidose kann auch als nicht erbliche Form mit Wildtyp-Proteinablagerungen in atherosklerotischen Plaques auftreten.

Die Organverteilung und das klinische Erscheinungsbild der AApoAI-Amyloidose scheinen von der Position der Mutation abzuhängen. Patienten mit Veränderungen in den Codons 1 bis 75 entwickeln meist eine hepatische und renale Amyloidose, während Träger von Mutationen in den Resten 173 bis 178 vor allem an einer kardialen, laryngealen und kutanen Amyloidose leiden.

ApoA1-Mutationen, die mit AApoAI-Amyloidose assoziiert sind:

• p.Gly26Arg: Nierenversagen, gastrointestinales Amyloid, periphere Neuropathie
• p.Trp50Arg: Nierenversagen
• p.Leu60Arg: Nierenversagen
• p.Leu64Pro: Niereninsuffizienz
• p.Leu60_Phe71delinsValThr: Leberinsuffizienz
• p.Glu70_Trp72del: Niereninsuffizienz
• p.Asn74fs: Gastrointestinales Amyloid, Nierenversagen, Amyloid nachgewiesen in Gebärmutter, Eierstöcken, Beckenlymphknoten
• p.Leu75Pro :Nierenversagen, Leberamyloid, gastrointestinales Amyloid 14, 15 Aktueller Bericht
• p.Leu90Pro :Kardiomyopathie, kutanes Amyloid 16
• p.Lys107del: Intimamyloid der Aorta 17
• p.Ala154fs: Nierenamyloid Aktueller Bericht
• p.Leu170Pro: Amyloid im Kehlkopf Aktueller Bericht
• p.Arg173Pro :Kardiomyopathie, kutanes und laryngeales Amyloid

1. Benson MD (2003) The hereditary amyloidoses. Best Pract Res Clin Rheumatol 17: 909-927
2. Das M et al. (2015) Amyloid-forming properties of human apolipoproteins: sequence analyses and structural insights. Adv Exp Med Biol 855: 175-211
3. de Sousa MM et al. (2000) Apolipoprotein AI and transthyretin as components of amyloid fibrils in a kindred with apoAI Leu178His amyloidosis. Am J Pathol 156:1911-1917.
4. Eriksson M et al. (2009) Hereditary apolipoprotein AI-associated amyloidosis in surgical pathology specimens: identification of three novel mutations in the APOA1 gene. J Mol Diagn 11:257-262
5. Gregorini G et al.(2015) Tubulointerstitial nephritis is a dominant feature of hereditary apolipoprotein A-I amyloidosis. Kidney Int 87: 1223-1229
6. Hamidi Asl K et al. (1999) A novel apolipoprotein A-1 variant, Arg173Pro, associated with cardiac and cutaneous amyloidosis. Biochem Biophys Res Commun 257: 584-588
7. Horike K et al. (2018)  Two novel APOA1 gene mutations in a Japanese renal transplant recipient with recurrent apolipoprotein A-I related amyloidosis. Nephrology (Carlton) 23 (Suppl. 2): 17-21
8. Jeraj N et al. (2021) Apolipoprotein genetic variants and hereditary amyloidosis. Curr Opin Lipidol 32: 132-140.
9. Westermark P et al. (2002) Amyloid fibril protein nomenclature—2002 Amyloid 9: 197-200
10. Yoshinaga T et al. (2020) Giant hepatomegaly with spleno-testicular enlargement in a patient with apolipoprotein A-I amyloidosis: an uncommon type of amyloidosis in Japan [e-pub ahead of print]. Intern Med https://doi.org/10.2169/internalmedicine.