Annexine

Annexine bilden eine Familie von Ca2 +-bindenden Proteinen. Es sind mittlerweile über 100 Annexine in 45 Arten sequenziert, 12 davon im Menschen. Annexine interagieren bei erhöhten Ca2 +-Spiegeln an der Peripherie mit Lipiden der Zellmembranen. Sie lagern sich dort zu Trimeren oder Hexameren zusammen. Die Hexamer-Strukturen bilden dann meist Ionenkanal-Transportproteine (Rescher U et al. 2004).

Den meisten Annexine können in Zellen mit membranbezogenen Funktionen in Verbindung gebracht werden. So werden bespielweise Annexine in apoptotischen Zellen an die Oberfläche transportiert und verhindern die Immunreaktion. Weiterhin sind Annexine in bestimmten endo- und exozytotischen Prozessen, in der Organisation von Membrandomänen und in der Aufrechterhaltung und Regulierung von Kontakten zwischen Membran und Zytoskelett miteinbezogen. So hat sich beispielsweise gezeigt, dass AnxA1 an der Einwärtsknospung von Vesikeln an späten Endosomen beteiligt ist und dadurch die Endozytose und das lysosomale Targeting des EGF-Rezeptors erleichtert, während AnxA6 und AnxA8 mit dem Ausgleich des späten endosomalen Cholesterins und der Regulierung postendosomaler Trafficking-Ereignisse in Verbindung gebracht wurden.

AnxA2 hingegen ist an der Regulierung der Aktindynamik an Endosomen und damit an der Endosomenreifung beteiligt. Darüber hinaus wurde AnxA2 mit der Regulierung von Aktinumlagerungen an der Aktin-Plasmamembran-Grenzfläche im Verlauf verschiedener Prozesse in Verbindung gebracht.

AnxA13b: AnxA13b ist ein weiteres Annexin, das am exozytotischen Membrantransport beteiligt ist. Es vermittelt den Transport von Post-Golgi-Transportvesikeln an die apikale Zelloberfläche in polarisierten Epithelzellen. AnxA2 hat auch eine Funktion bei der Etablierung/Stabilisierung der apikalen Membrandomäne von Epithelzellen.

Strukturell lassen sich Annexine in zwei getrennt gefaltete Domänen unterteilen: eine N-terminale Domäne unterschiedlicher Länge und Sequenz und eine konservierte C-terminale Domäne, die häufig als Annexin-Kern bezeichnet wird. Annexin-Kerne bestehen aus vier (bei Annexin A6 aus acht) Annexin-Repeat-Sequenzen, d. h. 70-80 Aminosäuren langen Segmenten, die jeweils vier parallel ausgerichtete α-Helices umfassen. Zusammen bilden diese Annexin-Wiederholungen der Kerndomäne eine Struktur (leicht gebogene Scheibe), die Ca2 +- und Phospholipid-Bindungsstellen beherbergt. Die Annexin-Kerndomäne kann daher als peripheres membranbindendes Modul betrachtet werden, das mit der zytosolischen Seite von Zellmembranen, vor allem der Plasmamembran, durch Ca2 +-Ionen assoziiert, die an Typ-II-Stellen auf der konvexen Oberfläche der Annexin-Scheibe gebunden sind. Die konkave Oberfläche des membrangebundenen Annexinkerns zeigt zum Zytosol und wird durch die N-terminale Domäne verlängert. Diese N-terminale Domäne ist etwa 150 Aminosäuren lang, und unterscheidet sich in der Sequenz zwischen den verschiedenen Annexinen. Aufgrund dieser moelekularen Anordnung ist die N-terminale Domäne der membrangebundenen Annexine für Wechselwirkungen mit löslichen zytosolischen Proteinen verfügbar.

Inzwischen wurden viele solcher Interaktionspartner identifiziert. Dazu gehören vor allem Ca2 +-bindende Proteine des EF-Hand-Typs, wie z. B. Mitglieder der S100-Proteinfamilie. Es wird vermutet, dass S100-Annexin-Wechselwirkungen eine Rolle bei der Membranfusion spielen, indem ein S100-Protein zwei an Phospholipidmembranen gebundene Annexin-Proteine miteinander verbindet. Die Strukturen und unterschiedlichen Wechselwirkungen von S100-Annexin-Komplexen könnten darauf hindeuten, dass es bei diesem Prozess mehrere mögliche Formen der Protein-Protein-Erkennung gibt (Rintala-Dempsey AC et al. 2008).

Trotz eines hohen Maßes an Sequenz- und Strukturähnlichkeit scheinen sich die verschiedenen Annexine in ihrer Affinität für Ca2 + und Phospholipide zu unterscheiden. Es ist zu vermuten, dass AnxA2 und A6 empfindlicher auf Ca2 + reagieren, d. h. sie binden an saure Phospholipide und Zellmembranen bei niedrigeren Ca2 +-Konzentrationen als AnxA4 und A5. Die abgestufte Membranbindungsreaktion verschiedener Annexine auf eine Ca2 + -Erhöhung scheint für ihre Funktion bei der Reparatur der Plasmamembran von Bedeutung zu sein, wobei Ca2 + -empfindlichere Annexine in einem frühen Stadium und weniger empfindliche später, wenn höhere Ca2 + -Spiegel erreicht werden, wirken.

1. Li YZ et al. (2022) Annexin A protein family in atherosclerosis. Clin Chim Acta 531:406-417.
2. McNeil AK et al. (2006) Requirement for annexin A1 in plasma membrane repair. In: J. Biol. Chem. 281: 35202–35207.
3. Miwa N et al.(2008) S100-annexin complexes--biology of conditional association. FEBS J 275:4945-4955.
4. Rescher U et al. (2004) Annexins--unique membrane binding proteins with diverse functions. J Cell Sci 117:2631-2639.
5. Rintala-Dempsey AC et al. (2008) S100-annexin complexes--structural insights. FEBS J 275:4956-4966.