AGO2-Gen

Das AGO2-Gen (AGO2 steht für: Argonaute RISC Catalytic Component 2) ist ein Protein kodierendes Gen, das auf Chromosom 8q24.3 lokalisiert ist. Für dieses Gen wurden mehrere Transkriptvarianten gefunden, die für verschiedene Isoformen kodieren. Ein wichtiger Paralog dieses Gens ist AGO1.

Das AGO2-Gen kodiert ein Mitglied der Argonaute-Familie von Proteinen, die eine Rolle bei der RNA-Interferenz spielen. Das kodierte Protein ist hochbasisch und enthält eine PAZ-Domäne und eine PIWI-Domäne. Möglicherweise interagiert es mit Dicer1 und spielt eine Rolle beim Short-Interfering-RNA-vermittelten Gen-Silencing.

Das kodierte Protein AGO2 ist erforderlich für RNA-vermitteltes Gen-Silencing (RNAi) durch den RNA-induzierten Silencing-Komplex (RISC). Der „minimal RISC“ scheint AGO2 zu enthalten, das an eine kurze Leit-RNA wie eine microRNA (miRNA) oder eine kurze interferierende RNA (siRNA) gebunden ist. Diese Leit-RNAs leiten RISC zu komplementären mRNAs, die Ziele für das RISC-vermittelte Gen-Silencing sind.

Die Bindung von RISC an eine perfekt komplementäre mRNA führt im Allgemeinen zum Silencing durch endonukleolytische Spaltung der mRNA speziell durch AGO2. Die Bindung von RISC an eine teilweise komplementäre mRNA führt zum Silencing durch Hemmung der Translation, und zwar unabhängig von der Endonukleaseaktivität (Lessel D et al. 2020). AGO2 kann die Translationsinitiation durch Bindung an die 7-Methylguanosin-Kappe hemmen und dadurch die Rekrutierung des Translationsinitiationsfaktors eIF4-E verhindern. AGO2 kann auch die Translationsinitiation durch Interaktion mit EIF6 hemmen, das seinerseits an die 60S ribosomale Untereinheit bindet und deren Assoziation mit der 40S ribosomalen Untereinheit verhindert. Die Hemmung der Translationsinitiation führt zur Akkumulation der betroffenen mRNA in zytoplasmatischen Prozessierungskörpern (P-Körpern), in denen anschließend der mRNA-Abbau stattfinden kann. In einigen Fällen wird die RISC-vermittelte Translationsunterdrückung auch bei miRNAs beobachtet, die perfekt mit der 3'-untranslatierten Region (3'-UTR) übereinstimmen.

AGO2 kann auch die Translation bestimmter mRNAs unter bestimmten Wachstumsbedingungen hochregulieren. Bindet an das AU-Element der 3'-UTR der TNF (TNF-alpha)-mRNA und reguliert die Translation unter Bedingungen des Serummangels hoch. Wird auch für das transkriptionelle Gen-Silencing (TGS) benötigt, bei dem kurze RNAs, die als Antigen-RNAs oder agRNAs bekannt sind, die transkriptionelle Unterdrückung von komplementären Promotorregionen steuern.

AGO2 assoziiert bei einer Sars-CoV-2-Infektion mit einer viralen miRNA-ähnlichen kleinen RNA, CoV2-miR-O7a, und kann mRNAs wie BATF2 unterdrücken, um die IFN-Reaktion zu umgehen.

Zu den Krankheiten, die mit AGO2 assoziiert sind, gehören:

• das Lessel-Kreienkamp-Syndrom
• und
• die nicht-spezifische syndromale geistige Behinderung.

1. Chendrimada TP et al. (2007) MicroRNA silencing through RISC recruitment of eIF6. Nature.  447:823-828.
2. Gregersen LH et al. (2014) MOV10 Is a 5' to 3' RNA helicase contributing to UPF1 mRNA target degradation by translocation along 3' UTRs. Mol Cell 54:573-585.
3. Lessel D et al. (2020) Germline AGO2 mutations impair RNA interference and human neurological development. Nat Commun 11:5797.