ADAM10

ADAM10 ist das Akronym für „A Disintegrin And Metalloprotease Domain 10“ , eine Transmembran-Protease der ADAM (Metalloproteinase)-Familie.  Das Protein ADAM 10 wird von dem gleichnamigen Gen kodiert das auf Chromosom 15q21.3 lokalisiert ist.

Mitglieder der ADAM-Familie sind Zelloberflächenproteine mit einer einzigartigen Struktur, die sowohl potenzielle Adhäsions- als auch Proteasedomänen (Sheddasen) besitzen.  Sheddasen dienen in erster Linie dazu, Membranproteine an der zellulären Oberfläche zu spalten. Einmal gespalten, setzen die Sheddasen lösliche Ektodomänen mit veränderter Lage und Funktion frei (Moss ML et al. 2004; Nagano O et al. 2004).

Alternatives Spleißen des ADAM10 -Gens führt zu mehreren Transkriptvarianten, die für verschiedene Proteine kodieren, die eine ähnliche Funktion haben können. Zu den verwandten Signalwegen gehören EPHA forward signaling und Immune response und der  „IL-6 signaling pathway“. Ein wichtiger Paralog dieses Gens ist ADAM17.  ADAM10  ist vorwiegend an der konstitutiven Spaltung von Proteinen beteiligt, während ADAM17 v.a. die induzierbare Spaltung vermittelt (Ludwig A et al. 2005).

Weitere Funktionen:

Die Protease ADAM 10 spaltet den membrangebundenen Vorläufer von TNF-alpha  zu seiner reifen löslichen Form. Die Protease ist verantwortlich für die proteolytische Freisetzung mehrerer anderer Zelloberflächenproteine, einschließlich des heparin-binding epidermal growth-like factor, sowie Ephrin-A2, CD44 und CDH2 . ADAM10 ist verantwowrtlich für die konstitutive und regulierte Alpha-Sekretase-Spaltung von Amyloid-Vorläuferproteinen.

Weiterhin ist ADAM10 an der Spaltung des Adhäsionsmoleküls L1 an der Zelloberfläche und in freigesetzten Membranvesikeln beteiligt. Letzteres lässt auf seine vesikelbasierte Proteaseaktivität schließen. Kontrolliert auch die proteolytische Prozessierung von Notch und vermittelt die laterale Inhibition während der Neurogenese . ADAM10 vermittelt die proteolytische Spaltung von LAG3, was zur Freisetzung der löslichen Form von LAG3 führt.

ADAM10 vermittelt die proteolytische Spaltung von IL6R und IL11RA, was zur Freisetzung der löslichen Formen von IL6R und IL11RA führt.  Weiterhin spaltet die Protease  TREM2, was zur Abspaltung der TREM2-Ektodomäne führt .

Mikrobiologie: Eine Reihe verschiedener Proteine auf der Oberfläche von Plasmodium falciparum, des Malariaparasiten, helfen dem Parasit  sich an rote Blutkörperchen zu binden. Sobald die Parasiten jedoch an die Blutzellen des Wirts gebunden sind, müssen sie diese "klebrigen" Oberflächenproteine abwerfen, da ansonsten ihr Eintritt in die Zelle behindert würde. Dies gelingt ihnen mit Hilfe einer ADAM-Metallopeptidase (Sheddase- PfSUB2 ). Wenn diese Proteine entfernt sind, verschafft sich der Parasit Zugang zu einem roten Blutkörperchen. Die gesamte Invasion dauert etwa 30 Sekunden und ohne diese ADAM-Metallopeptidase wäre die Malaria beim Eindringen in die roten Blutkörperchen unwirksam (Collins CR et al. 2020)

ADAM10  ist an der Entwicklung und Reifung des glomerulären und koronaren Gefäßsystems beteiligt. Es fördert während der Entwicklung des cochleären Corti-Organs die Säulenzelltrennung, indem es einen ternären Komplex mit CADH1 und EPHA4 bildet und CADH1 an Adherens Junctions spaltet .

Krankheiten, die mit ADAM10  assoziiert sind, umfassen

• die retikuläre Akropigmentierung von Kitamura
• und
• die Alzheimer-Krankheit.

1. Blobel CP (2005). ADAMs: key components in EGFR signalling and development. Nature Reviews Molecular Cell Biology 6: 32–43.
2. Collins CR et al. (2020) The malaria parasite sheddase SUB2 governs host red blood cell membrane sealing at invasion. Elife 9:e61121.
3. Ludwig A et al. (2005) Metalloproteinase inhibitors for the disintegrin-like metalloproteinases ADAM10 and ADAM17 that differentially block constitutive and phorbol ester-inducible shedding of cell surface molecules. Comb Chem High Throughput Screen 8:161-171.
4. Moss ML et al. (2004) Therapeutic benefits from targeting of ADAM family members. Biochemistry 43: 7227–7235.
5. Nagano O et al. (2004) Mechanism and biological significance of CD44 cleavage. Cancer Science 95: 930–935.