PNPLA1-Gen

Das PNPLA1-Gen (PNPLA1steht für „Patatin Like Phospholipase Domain Containing 1“) ist ein Protein kodierendes Gen, das auf Chromosom 6p21.31  lokalisiert ist.

Zu den Krankheiten, die mit PNPLA1 assoziiert sind, gehört:

• Ichthyosis, congenital, autosomal recessive 10  ACRI 10)

Für dieses Gen wurden alternativ gespleißte Transkriptvarianten gefunden, die verschiedene Isoformen kodieren.

Das von diesem Gen kodierte Protein gehört zur Familie der Patatin-ähnlichen Phospholipasen (PNPLA), die durch das Vorhandensein einer hoch konservierten sog. „Patatin-Domäne“ gekennzeichnet sind.

Das humane Genom kodiert für neun Enzyme, die zur Familie der Patatin-ähnlichen Phospholipase-Domäne-haltigen Lipase (PNPLA)/Ca2+-unabhängigen Phospholipase A2 (iPLA2) gehören. Obwohl die meisten PNPLA/iPLA2-Enzyme weit verbreitet sind und als (Phospho)lipasen auf Phospholipide oder neutrale Lipide einwirken, um eine homöostatische Rolle im Lipidstoffwechsel zu spielen, blieb die Funktion von PNPLA1 bis vor einigen Jahren unbekannt. Erst unlängst konnte nachgewiesen werden, dass Mutationen im menschlichen PNPLA1-Gen mit autosomal rezessiver kongenitaler Ichthyose (ARCI) in Verbindung stehen Pichery M et al. (2017). PNPLA1 wird spezifisch in differenzierten Keratinozyten exprimiert und spielt eine entscheidende Rolle bei der Biosynthese von ω-O-Acylceramid, einer bestimmten Klasse von Sphingolipiden, die für die Barrierefunktion der Haut wesentlich ist. PNPLA1 fungiert als einzigartige Transacylase, die spezifisch Linolsäure von Triglycerid auf ω-Hydroxyfettsäure in Ceramid überträgt wodurch ω-O-Acylceramid entsteht (Hirabayashi Tet al. 2019).

Die Omega-Hydroxyceramid-Transacylase, die an der Synthese von Omega-O-Acylceramiden (verestertes Omega-Hydroxyacyl-Sphingosin; EOS) beteiligt ist, bei denen es sich um extrem hydrophobe Lipide handelt, die an der Bildung der Hautbarriere beteiligt sind. Die PNPA-Phospholipase katalysiert den letzten Schritt der Synthese von Omega-O-Acylceramiden, indem es Linolsäure aus Triglyceriden auf ein Omega-Hydroxyceramid überträgt. Omega-O-Acylceramide sind für die Biogenese von Lipidlamellen im Stratum corneum und die Bildung der verhornten Lipidhülle erforderlich, die für die Barrierefunktion der Epidermis wesentlich. Diese Lipide spielen auch eine Rolle bei der Differenzierung von Keratinozyten.

1. Arias-Pérez RD et al. (2021) Ichthyosis: case report in a Colombian man with genetic alterations in ABCA12 and HRNR genes. BMC Med Genomics 14:140. 
2. Hirabayashi Tet al. (2019) The role of PNPLA1 in ω-O-acylceramide synthesis and skin barrier function. Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids 1864: 869-879
3. Pichery M et al. (2017) PNPLA1 defects in patients with autosomal recessive congenital ichthyosis and KO mice sustain PNPLA1 irreplaceable function in epidermal omega-O-acylceramide synthesis and skin permeability barrier. Hum Mol Genet 26:1787-1800. 
4. Scott CA et al. (2013) Harlequin ichthyosis: ABCA12 mutations underlie defective lipid transport, reduced protease regulation and skin-barrier dysfunction. Cell Tissue Res 351:281-288
5. Sun Q et al. (2022) The Genomic and Phenotypic Landscape of Ichthyosis: An Analysis of 1000 Kindreds. JAMA Dermatol 158:16-25.
6. Vahidnezhad H et al. (2017) Gene-Targeted Next Generation Sequencing Identifies PNPLA1 Mutations in Patients with a Phenotypic Spectrum of Autosomal Recessive Congenital Ichthyosis: The Impact of Consanguinity. J Invest Dermatol 137: 678-685.