NIPAL4-Gen

Das NIPAL4-Gen (NIPAL4 ist das Akronym für : Non-Imprinted In Prader-Willi/Angelman Syndrome Region Protein 4 Like Domain Containing 4) ist ein Protein kodierendes Gen, das auf Chromosom 5q33.3  lokalisiert ist und für einen einen Membranrezeptor kodiert.

Zu den Krankheiten, die mit NIPAL4 assoziiert sind, gehören:

Autosomal rezessive kongenitale lamelläre Ichthyose 6 (ACRI6) s.u. Ichthyosen (Übersicht) 

Die Rolle von NIPAL4 bei der Bildung der Hautbarriere und der molekulare Mechanismus der Ichthyose-Pathologie, die durch NIPAL4-Mutationen verursacht wird, sind bisher noch nicht vollständig geklärt. Tierexperimentell konnte festgestellt werden, dass Nipal4-Knockout (KO)-Mäuse aufgrund von Hautbarrieredefekten eine neonatale Letalität aufweisen. Histologische Analysen zeigten mehrere morphologische Anomalien in der Nipal4-KO-Epidermis, darunter eine Beeinträchtigung der Bildung von Lipid-Mehrschichtstrukturen, Hyperkeratose, unreife Keratohyalin-Granula und entwickelte Heterochromatinstrukturen. Der Gehalt des Hautbarrierelipids Acylceramid war bei Nipal4-KO-Mäusen verringert.

Das kodierte NIPAL4-Protein wirkt als Mg(2+)-Transporter. Kann auch andere zweiwertige Kationen wie Ba(2+), Mn(2+), Sr(2+) und Co(2+) transportieren, jedoch in einem viel geringeren Ausmaß als Mg(2+).

Es konnte gezeigt werden, dass die Mg2+-Konzentration in differenzierten Keratinozyten von Nipal4-KO-Mäusen niedriger war als die von Wildtyp-Mäusen. Daraus lässt sich folgern, dass eine niedrige Mg2+-Konzentration eine Störung des ordnungsgemäßen Chromatinumbauprozesses verursacht, was wiederum zu einem Ausfall der differenzierungsabhängigen Geninduktion in Keratinozyten führt (Honda Y et al. 2018).

Weiterhin wiesen Fatp4-Knockout-Mäuse (KO-Mäuse) eine schwere Störung der Hautbarriere und morphologische Anomalien in der Epidermis auf. Die Gesamtmenge an Acylceramid war bei Fatp4-KO-Mäusen auf ∼10 % der Wildtyp-Mäuse reduziert. Bei den gesättigten, nicht acylierten Ceramiden wurden verringerte Mengen und verkürzte Kettenlängen beobachtet (Yamamoto H et al. 2020).

1. Honda Y et al. (2018) Decreased Skin Barrier Lipid Acylceramide and Differentiation-Dependent Gene Expression in Ichthyosis Gene Nipal4-Knockout Mice. J Invest Dermatol 138:741-749. 
2. Lugassy J et al. (2008) Rapid detection of homozygous mutations in congenital recessive ichthyosis. Arch Derm Res 300: 81-85.
3. Sayeb M et al. (2019) A Tunisian family with a novel mutation in the gene CYP4F22 for lamellar ichthyosis and co-occurrence of hearing loss in a child due to mutation in the SLC26A4 gene. Int J Dermatol 58:1439-1443.
4. Yamamoto H et al. (2020) Skin permeability barrier formation by the ichthyosis-causative gene FATP4 through formation of the barrier lipid ω-O-acylceramide. Proc Natl Acad Sci U S A. 117: 2914-2922.