IDH1-Gen

Das IDH1-Gen ist ein Protein-kodierendes Gen das auf Chromosom 2q34 lokalisert ist.  Das kodierte Protein ist die NADP(+)-abhängige Isocitrat-Dehydrogenase, die im Zytoplasma und in den Peroxisomen vorkommt. Es enthält die PTS-1-Signalsequenz für die peroxisomale Ausrichtung. Das Vorhandensein dieses Enzyms in Peroxisomen deutet auf eine Rolle bei der Regeneration von NADPH für intraperoxisomale Reduktionen hin, wie z. B. die Umwandlung von 2,4-Dienoyl-CoAs in 3-Enoyl-CoAs, sowie bei peroxisomalen Reaktionen, die 2-Oxoglutarat verbrauchen, nämlich die Alpha-Hydroxylierung von Phytansäure.

Das zytoplasmatische Enzym spielt eine wichtige Rolle bei der zytoplasmatischen NADPH-Produktion. Für dieses Gen wurden alternativ gespleißte Transkriptvarianten gefunden, die für das gleiche Protein kodieren.

Isocitrat-Dehydrogenasen katalysieren die oxidative Decarboxylierung von Isocitrat zu 2-Oxoglutarat. Diese Enzyme gehören zu zwei verschiedenen Unterklassen, von denen die eine NAD(+) als Elektronenakzeptor und die andere NADP(+) verwendet.

Es sind fünf Isocitrat-Dehydrogenasen bekannt: drei NAD(+)-abhängige Isocitrat-Dehydrogenasen, die in der mitochondrialen Matrix lokalisiert sind, und zwei NADP(+)-abhängige Isocitrat-Dehydrogenasen, von denen eine mitochondrial und die andere überwiegend zytosolisch ist. Jedes NADP(+)-abhängige Isoenzym ist ein Homodimer.

IDH1-Mutationen wurden bei einer Reihe von malignen Tumoren beobachtet, darunter Sarkome, hämatologische Malignome, Dickdarmkrebs und Hirntumoren.

Die häufigsten Mutationen betreffen R132 (IDH1) und R172 (IDH2), die das aktive Zentrum betreffen und zu einer veränderten Enzymaktivität führen. Bei myelodysplastischen Syndromen und akuter myeloischer Leukämie (AML) wurden IDH1-Mutationen mit schlechter Prognose, kürzerem Gesamtüberleben und normalem Karyotyp in Verbindung gebracht (Figueroa ME et al. 2010;  Medinger M et al. 2017).

Bei Glioblastomen und Astrozytomen haben Patienten mit IDH1-Mutationen jedoch ein besseres Gesamtüberleben als Patienten mit Wildtyp-IDH1. Im Gegensatz zur Assoziation mit zytogenetisch normaler AML wurden IDH1-Mutationen beim Glioblastom mit spezifischen zytogenetischen Anomalien, 1p- und 19q-Deletionen, in Verbindung gebracht (Cheng W et al. 2017; Li Y et al. 2018).

1. Cheng W et al. (2017) Gene Expression Profiling Stratifies IDH1-Mutant Glioma with Distinct Prognoses. Mol Neurobiol 54:5996-6005
2. Figueroa ME et al. (2010) Leukemic IDH1 and IDH2 mutations result in a hypermethylation phenotype, disrupt TET2 function, and impair hematopoietic differentiation. Cancer Cell18:553-567. 
3. Li Y et al. (2018) IDH1 mutation is associated with a higher preoperative seizure incidence in low-grade glioma: A systematic review and meta-analysis. Seizure 55:76-82
4. Medinger M et al. (2017) Acute myeloid leukaemia genomics. Br J Haematol 179:530-542.