Ichthyose-spastische Tetraplegie-mentale Retardierung Q87.13

Das Ichthyose-spastische Tetraplegie-mentale Retardierung-Syndrom, kurz ISQMR, ist eine schwere autosomal rezessiv vererbte Systemerkrkankung mit angeborener Ichthyose, tiefgreifender psychomotorische Retardierung, Wachstumsstörung, spastischer Tetraplegie und Krampfanfällen (Aldahmesh MA et al. 2011).

Nachweislich ist eine homozygote Mutation im ELOVL4-Gen (605512.0005; Aldahmesh et al. 2011). Bei der Analyse von 15 weiteren Patienten mit ähnlichen Merkmalen wurde ein Patient mit einer anderen ELOVL4-Mutation (605512.0006) identifiziert.

Aldahmesh et al. (2011) berichteten über zwei nicht verwandte Patienten, die beide von blutsverwandten Eltern geboren wurden, mit einer schweren neurologischen Entwicklungsstörung in Verbindung mit Ichthyose. Die Patienten waren saudi-arabischer bzw. asiatisch-indischer Abstammung. Der erste Patienten wurde als „Kollodiumbaby „ geboren. Er zeigte eine tiefgreifende Entwicklungsverzögerung und war bei der Untersuchung im Alter von 6 Jahren schwer behindert und zeigte wenig Interesse an seiner Umgebung. Im Alter von 4 Monaten entwickelte er häufige refraktäre Krampfanfälle. Außerdem hatte er eine schwere Hypertonie in den oberen und unteren Extremitäten und war im Allgemeinen unbeweglich, was einer spastischen Tetraplegie entsprach.

Das MRT des Gehirns zeigte eine stark verzögerte Myelinisierung und eine Hirnatrophie. Weiterhin stellten sich rezidivierende Asthmaanfälle und beidseitige Leistenhernien ein. Mangelhafte Dentition.

Der zweite Patient zeigte kurz nach der Geburt eine trockene, schuppige Haut. Später stellte sich eine generalisierte erythematöse Ichthyose mit feinen Schuppen ein, die sich über den größten Teil des Körpers, nicht aber über das Gesicht erstreckte. Die Haare und Nägel erschienen normal. Er hatte eine ausgeprägte psychomotorische Verzögerung und entwickelte mit 2 Monaten myoklonische Anfälle. Weiterhin Wachstumsstörungen  und Mikrozephalie. Der Patient war bettlägerig und erlangte nie die Fähigkeit, zu sitzen, zu sprechen oder sich selbst zu ernähren. Er starb im Alter von 2 Jahren an Aspiration; ein ähnlich betroffenes Geschwisterkind starb im Alter von 6 Monaten. Die Kombination von Ichthyose, geistiger Behinderung und spastischer Tetraplegie bei diesen Patienten erinnerte an das Sjögren-Larsson-Syndrom (OMIM: 270200).

Diociaiuti A et al. (2021) berichtete über 2 italienische Kinder mit einer homozygoten ELOVL4 Frameshift-Mutation.  Beide Kinder kamen mit einer Kollodiummembran zur Welt, gefolgt von einer diffusen leichten Hyperkeratose und Schuppung, einem lokalisierten Erythem und einem palmoplantaren Keratoderma. Ein Säugling wies einen leichten Gesichtsdysmorphismus auf. Sie litten unter Gedeihstörungen und schwerem gastroösophagealen Reflux mit pulmonaler Aspiration. Die Patienten wiesen eine axiale Hypotonie, eine Hypertonie der Gliedmaßen und eine fehlende Kopfkontrolle mit schlechtem Augenkontakt vom Säuglingsalter an auf.

Die ultrastrukturelle Untersuchung der Haut ergab Anomalien der Lamellenkörper mit veränderter Freisetzung in den intrazellulären Räumen der epidermalen Granular- und Hornschicht (Diociaiuti A et al. 2021).

Tierexperimentlell belegten Vasireddy et al. (2007), dass Mäuse, die homozygot für ein Elovl4-Null-Allel waren, schuppige, faltige Haut mit stark beeinträchtigter epidermaler Permeabilitätsbarrierefunktion aufwiesen und innerhalb weniger Stunden nach der Geburt starben. Sie Hauthistologie zeigte jedoch ein abnormal verdichtetes Stratum corneum (SC), die Elektronenmikroskopie ergab einen mangelhaften Inhalt der epidermalen Lamellenkörper und das Fehlen normaler SC-Lamellenmembranen.

1. Aldahmesh MA et al. (2011) Recessive mutations in ELOVL4 cause ichthyosis, intellectual disability, and spastic quadriplegia. Am J Hum Genet 89: 745-750.
2. Diociaiuti A et al. (2021) Two Italian Patients with ELOVL4-Related Neuro-Ichthyosis:  Expanding the Genotypic and Phenotypic Spectrum and Ultrastructural Characterization. Genes (Basel) 12:343.
3. Vasireddy V et al. (2007) Loss of functional ELOVL4 depletes very long-chain fatty acids (greater than C28) and the unique omega-O-acylceramides in skin leading to neonatal death. Hum Molec Genet 16: 471-482.