Haut-/Haar-/Iris-Pigmentierung und Gen-Varianten

Die Irisfarbe war eines der ersten menschlichen Merkmale, das bei der Untersuchung der mendelschen Vererbung beim Menschen verwendet wurde. Davenport und Davenport (1907) legten dar, und diese Meinung wurde lange Zeit in den Schulen als Leitfaden für Anfänger in der Genetik gelehrt, dass die braune Augenfarbe immer gegenüber der blauen dominiert, wobei zwei blauäugige Eltern immer ein blauäugiges Kind hervorbringen, niemals eines mit braunen Augen. Wie bei vielen körperlichen Merkmalen berücksichtigt dieses simplifizierte Modell nicht die Tatsache, dass, wie allgemein bekannt, die Augenfarbe als polygenes und nicht als monogenes Merkmal vererbt wird . Die frühere Auffassung, dass Blau ein einfaches rezessives Merkmal ist, hat sich durch die Beobachtung von braunäugigen Nachkommen von zwei blauäugigen Elternteilen wiederholt als falsch erwiesen. Blauäugige Nachkommen von 2 braunäugigen Eltern sind ein häufigeres Ergebnis.

Gedde-Dahl et al. (1982) fanden positive Lod-Scores zwischen der braunen Augenfarbe BEY1 (später als zentrale braune Augenfarbe beschrieben) und den Blutgruppen Colton (CO; 110450, die auf Chromosom 7 abgebildet wird) und Kidd (JK; 111000, die auf Chromosom 18 abgebildet wird (Eiberg 1997). Ein weiterer Phänotyp, die grüne Augenfarbe (GEY; siehe 601800), wurde auf Chromosom 19 durch Verknüpfung mit Sekretor (SE; 182100) und Lutheran (LU; 111150) kartiert. Ein Gen für braune Haarfarbe segregierte mit GEY (maximaler Lod-Score = 5,6 ) (s. Eiberg et al. 1996).

Skin/hair/eye pigmentation und Gen Variationen (Akronym: SHEP) bezeichnet ein genetisches Klassifikationsystem das unterschiedliche Phänotypen (SHEP 1- SHEP 11) auf fassbaren und bekannten Polymorphismen in verschiedenen Genen bezieht. Assoziiert sind Gene, die das Pigmentsystem von Haut, Haar und Iris nachweislich (mit-) bestimmen.

Die Pigmentierung von Haaren, Augen und Haut gehört zu den sichtbarsten Beispielen für die phänotypische Variation des Menschen, mit einem breiten Normalbereich, der, und dies sehr augenscheinlich, einer erheblichen geografischen Stratifikation unterliegt. So ist die Pigmentierung im menschlichen Gewebe auf die Anzahl, den Typ und die zelluläre Verteilung der Melanosomen zurückzuführen (subzelluläre Kompartimente, die von Melanozyten gebildet werden und das lichtabsorbierende Polymer Melanin synthetisieren und speichern) (Sulem et al. 2007).

Man geht davon aus, dass die unterschiedliche Pigmentierung von Mensch zu Mensch auf biochemische Unterschiede zurückzuführen ist, die sich auf die Anzahl der produzierten Melanosomen, die Art des synthetisierten Melanins (entweder schwarz-braunes Eumelanin oder rot-gelbes Phäomelanin) sowie auf die Größe und Form der Melanosomen auswirken. Die Anzahl der Melanozyten ist selbst in unterschiedlichen Köperregionen nicht gleich. Sie schwankt zwischen 1000-2000/mm2Hautoberfläche.

Zweifellos ist die Absorption der ultravioletten Strahlung (UVR) die wichtigste physiologische Funktion der Melanozyten. Diese Schutzfunktion bezieht alle Systeme der Haut mit ein, v.a. die hochproliferativen Epithelien, die das Pigment phagozytieren (Pigmenttransfer) und polkappenartig um ihren Kern platzieren,  die Melanozyten selbst, kollagenen und elastischen Fasersysteme (aktinische Elastose) sowie die dermalen Gefäßsysteme. Diese Schutzfunktion muss gegen die geringere Menge an UV-Strahlung abgewogen werden, die für die Synthese von Vitamin D3 zur Verfügung steht.

Es wird allgemein angenommen, dass die geografische Verteilung der menschlichen Hautfarbe eine Anpassung an die vom Breitengrad abhängige UV-Strahlung widerspiegelt, wobei Individuen mit zunehmender Entfernung vom Äquator tendenziell eine hellere Pigmentierung aufweisen (Relethford, 1997).  

Die größten Unterschiede in der menschlichen Augen- und Haarfarbe finden sich bei Menschen europäischer Abstammung, während die meisten anderen menschlichen Populationen auf braune Augen und schwarzes Haar festgelegt sind (Sulem et al. 2007). Die von Stokowski et al. (2007) zitierten Studien deuten darauf hin, dass die genetischen Faktoren, die eine hellere Pigmentierung bei Europäern beeinflussen, sich deutlich von den Mechanismen die für eine hellere Pigmentierung bei Ostasiaten verantwortlich sind, unterscheiden (Relethford, 1997; Norton et al. 2006; Myles et al. 2007).

Angesichts des direkten Zusammenhangs zwischen Hautfarbe und UV-Exposition wird seit langem postuliert, dass es sich bei der Hautpigmentierung um ein Merkmal handelt, das unter starkem Selektionsdruck steht (Stokowski et al. 2007). Pigmentmutanten in Modellorganismen und humane Genodermatosen mit Pigmentstörungen waren die Hauptquelle für die Entdeckung von Genen, die für die Hautfarbe mit-verantwortlich sind. Bei der Maus konnten inzwischen mehr als 100 Pigmentierungsgene identifiziert werden. Mit dem menschlichen Albinismus werden derzeit Mutationen in 18 Genen assoziiert (s.u. Albinismus).

Sulem et al. (2007) führten bei 2 986 gesunden Isländern eine genomweite Assoziationsstudie (GWAS) durch, um Varianten zu finden, die mit Haar- und Augenpigmentierung, Sonnenempfindlichkeit der Haut und Sommersprossen in Verbindung stehen. Die am stärksten assoziierten SNPs wurden dann in einer zweiten Stichprobe von 2.718 Isländern und einer Stichprobe von 1.214 gesunden Niederländern auf Replikation getestet. Sulem et al. (2007) fanden eine Assoziation des A-Allels eines Einzelnukleotid-Polymorphismus (SNP), rs1540771, auf Chromosom 6p25.3 zwischen den Genen IRF4 und SEC5L1 (615329), mit dem Vorhandensein von Sommersprossen in isländischen und niederländischen Bevölkerungsproben. Sekundäre Assoziationen dieses Allels wurden mit braunem statt blondem Haar und mit Sonnenempfindlichkeit der Haut festgestellt. Die Häufigkeit von rs1540771 beträgt etwa 50 % in europäischen Populationen, aber nur 30 %  bzw. 5 % in ostasiatischen und nigerianischen Populationen.

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3. Eiberg H et al. (1987) Major genes of eye color and hair color linked to LU and SE. Clin Genet 31: 186-191.
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6. Gedde-Dahl T et al. (1982) Support for synteny of PTC-K with Jk-IGK-BEY1-Co? (Abstract) Cytogenet Cell Genet 32: 278 only.
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8. Norton HL et al. (2006) Genetic evidence for the convergent evolution of light skin in Europeans and East Asians. Molec Biol Evol 24: 710-722.
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10. Relethford JH (1997) Hemispheric difference in human skin color. Am J Phys Anthrop 104: 449-457.
11. Stokowski RP et al. (2007) A genomewide association study of skin pigmentation in a South Asian population. Am J Hum Genet 81: 1119-1132.
12. Sulem P et al. (2007) Genetic determinants of hair, eye and skin pigmentation in Europeans. Nature Genet 39: 1443-1452.