FLIP-Protein

Akronym für cellular FLICE-inhibitory protein; FLICE ist wiederum ein Akronym für FADD-like IL-1beta-converting enzyme, wobei FADD seinerseits als Akronym für Fas-Associated protein with Death Domain steht. Bei FADD handelt es sich um ein Adaptor Molekül, das an den FAS-Rezeptor (=CD95R) bindet und damit den Signalweg für die Apoptose über den death-inducing signaling complex (DISC) einleitet. cFLIP besetzt eine Schlüsselposition bei der Entstehung von weißem Hautkrebs. FLIP dient als Schalter für zwei Mechanismen: Es kann Apoptose verhindern und eine Immunreaktion unterdrücken.

Die Apoptose ist ein essentieller physiologischer Prozess für die Entwicklung und zelluläre Homöostase eines jeden multizellulären Organismus. Im Immunsystem (s.u. Immunität) ist die Apoptose sowohl für die Aufrechterhaltung der "Selbst-Toleranz" als auch für die Beseitigung aktivierter Lymphocyten (s.u. Apoptose) zur Beendigung einer Immunantwort (s.a. Lymphom-T-Zell-Lymphom - Ätiologie) verantwortlich. Die zellulären FLIP-Proteine (c-FLIP) greifen schon früh in die Apoptose ein, indem sie eine Weiterleitung des apoptotischen Signals bereits am Todesrezeptor (DISC = death-inducing signaling complex) verhindern. Dies macht sie zu potenten Apoptose-Inhibitoren und wichtigen Regulatoren in der apoptotischen Signaltransduktion. Am DISC werden diese "Initiator- Caspasen" (Caspase-8 und -10) durch Dimerisierung aktiviert. Dabei wird eine intrazelluläre Kaskade initiiert, die schließlich zur Zerstörung der Zelle führt. Die Aktivierung dieser "Initiator-Caspasen" kann durch FLIP inhibiert werden. Bei FLIP wurden neben viralen Homologen 3 zelluläre Isoformen in humanen Zellen beschrieben:

• c-FLIPlong
• c-FLIPshort
• c-FLIPR.

Die Entwicklung von spezifischen c-FLIP Inhibitoren könnte zu besseren Immunsuppressiva führen, die eine geringere Toxizität aufweisen als beispielsweise Cyclosporin A. c-FLIP spielt auch bei der Apoptose von Keratinozyten eine entscheidende Rolle s. u. ( Apoptose).

1. Shyam M. Kavuri et al. cFLIP isoforms block CD95- and trail death receptor-induced gene induction irrespective of processing of caspase-8 or cFLIP in the death-inducing signalling complex. The Journal of Biological Chemistry 286: 18614-18622,