Epidermolysis bullosa simplex mit Mutation in Plectin-Isoform 1aQ82.8

Gostyńska KB et al. 2015

Die Epidermolysis bullosa simplex (EBS) mit Mutation in Plectin-Isoform 1a (s.u. Hinweise) ist durch eine zunächst lokalisierte später auch generaliserte bullöse Epidermolyse gekennzeichnet. Dystrophie der Finger- du Fußnägel. Keine mukosale Beteiligung (Gostyńska KB et al. 2015).

Sie beginnt im Laufalter mit Blasen an den Füßen und kann bis zur Pubertät generalisieren, wobei die Schleimhäute bei den bisher beobachteten Fällen verschont blieben (Gostyńska KB et al. 2015). Es werden auch hyperkeratotische Papeln sowie eine milde Form der Palmoplantarkeratose beobachtet. Die Hautläsionen heilen mit Narbenbildung und Hyperpigmentierungen ab. Kopfhaut, Achsel- und Schamhaare sind normal. Es ergaben sich keine Hinweise auf Störungen des Zahnschmelzes.   

Hinweis auf Kardiomyopathien oder Muskeldystrophien ergaben sich bei dieser PLEC-Variante der EBS nicht.

Homozygote Nonsense-Mutation (c.46C>T; p.Arg16X) im ersten Exon der Plectin-Variante, die die Plectin-Isoform 1a (P1a) kodiert.

Kontrollen ergaben dass P1a wurde von den Myozyten in der quergestreiften Muskulatur und im Myokard nicht exprimiert, wohingegen das gemeinsame Plectin-Epitop (10F6) in den Z-Scheiben der quergestreiften Muskulatur und den Interkalationsscheiben des Myokards nachweisbar ist. Hingegen wird P1a entlang der Basalmembran der Mundhöhlenschleimhaut und in begrenztem Umfang in der Bindehaut exprimiert.

Tierexperimentell konnte gezeigt werden, dass Plectin 1a im Gegensatz zu Plectin 1c, der wichtigsten Isoform, die in epidermalen Keratinozyten exprimiert wird, proteolytisch abgebaut wird, was die Vorstellung stützt, dass der Abbau von Hemidesmosom-verankertem Plectin räumlich kontrolliert wird. Unter Verwendung rekombinanter Proteine konnte gezeigt werden dass durch die Mutation die 190 nm lange Coiled-Coil-Stabdomäne von Plectin anfälliger für die Spaltung durch Calpains und andere Proteasen macht, die in der Epidermis, nicht aber im Skelettmuskel aktiviert werden (Walko G et al. 2011).

Die dominante Expression der P1a-Isoform in der epidermalen Basalzellschicht und in kultivierten Keratinozyten deutet darauf hin, dass Mutationen im ersten Exon der Isoform 1a ausschließlich EBS in der Haut ohne extrakutane Beteiligung verursachen.

EM: Elektronenmikroskopisch konnten hypoplastische Hemidesmosomen nachgewiesen werden und eine intraepidermale pseudofunktionelle Spaltung, wobei die Plasmamembran der Basalzellen auf dem Blasenboden sichtbar war.

Das PLEC-Gen kodiert das Zytolinker-Protein Plectin, das ubiquitär in Haut, Schleimhäuten, Darm, Muskel- und Herzgewebe vorkommt. PLEC hat beim Menschen acht gewebespezifische Isoformen, die durch alternatives Spleißen des ersten Exons entstehen. Bislang wurden alle PLEC-Mutationen, die Epidermolysis bullosa simplex (EBS) verursachen, in Exons gefunden, die allen Isoformen gemeinsam sind. Dies hat zur Folge, dass aufgrund des ubiquitären Vorkommens von Plectin in Säugetiergeweben, alle mit PLEC-Mutationen verbundenen Phänotypen durch mukokutane Blasenbildung, Muskeldystrophie, Pylorusatresie und/oder Kardiomyopathie verbunden sind (Winter L et al. 2013; Charlesworth A et al. 2013).

1. Charlesworth A et al. (2013) Epidermolysis bullosa simplex with PLEC mutations: new phenotypes and new mutations. Br J Dermatol 168: 808–814
2. Goletz S et al. (2017) Structural proteins of the dermal-epidermal junction targeted by autoantibodies in pemphigoid diseases. Exp Dermatol 26:1154-1162. 
3. Gostyńska KB et al. (2015) Mutation in exon 1a of PLEC, leading to disruption of plectin isoform 1a, causes autosomal-recessive skin-only epidermolysis bullosa simplex. Hum Mol Genet 24:3155-3162.
4. Hijikata T et al. (2008) Plectin 1 links intermediate filaments to costameric sarcolemma through beta-synemin, alpha-dystrobrevin and actin. J Cell Sci 121:2062-2074. 
5. Walko G et al. (2011) Targeted proteolysis of plectin isoform 1a accounts for hemidesmosome dysfunction in mice mimicking the dominant skin blistering disease EBS-Ogna. PLoS Genet 7:e1002396. 
6. Winter L et al. (2013) The many faces of plectin and plectinopathies: Pathology and mechanisms. Acta Neuropathol125: 77–93.