Epidermolysis bullosa simplex mit basaler Spaltbildung und Mutation in KLHL24Q82.8

Offenbar weltweit auftretendes Hautfragilitätssyndrom, das durch monoallelische Mutationen in KLHL24 hervorgerufen wird. Die Mutationen in KLHL24 führen zu einem sehr distinkten Phänotyp mit Hautfragilität sowie einer Spaltbildung in basalen Keratinozyten. Das Krankheitsbild kann mit einer dilatativen Kardiomyopathie assoziiert sein.

Es finden sich bereits bi Geburt bevorzugt an den Extremitäten auftretende, großflächige (nicht pyodermisierte) Erosionen. Diese heilen unter einer zarten Narbenbildung mit einer milden Hyperpigmentierung ab. In der Jugendzeit kommt es zu traumatischer Blasenbildung.

KLHL24-Mutationen können neben der augenfälligen kutanen Symptomatik extrakutane Erkrankungen beim Menschen verursachen, wobei die dilatative Kardiomyopathie eine starke Assoziation darstellt (Bolling MC et al. 2019). Darüber hinaus werden auch neurologische Erkrankungen mit Mutationen in KLHL24 in Verbindung gebracht.

Inwieweit die kardiogene Komponente nur mit spezifischen Varianten assoziiert ist beliebt derzeit noch Gegenstand der Forschungen. Eine de novo pathogene Variante (c.2T>C (p.M1T) in KLHL24 (NM_017,644) scheint nur mit einer dermatologischen Symptomatik einherzugehen (Xu X et al. 2021).

Bei der Epidermolysis bullosa simplex mit Mutation in KLHL24 konnten mit Hilfe der Ganz-Exom-Sequenzierung und der gezielten Sequenzierung monoallelische Mutationen, c.1A>G und c.2T>C, im Translations-Initiationscodon des Gens, das für das Kelch-ähnliche Protein 24 (KLHL24) kodiert nachgewiesen werden. Diese führen zur Kodierung eines verkürzten Polypeptids, zu Anomalien von Intermediärfilamenten in Keratinozyten und Fibroblasten.KLHL24-Mutationen werden mit unregelmäßigem und fragmentiertem Keratin 14 in Verbindung gebracht. Die Mutation c.1A>G trat de novo auf und wiederholte sich in Familien aus verschiedenen Ländern (He Y et al. 2016).

Verbesserung der dermatologischen Symptomatik im Laufe des Lebens

KLHL24 (KLHL24 ist das Akronym für „Kelch Like Family Member 24“) ist ein Protein kodierendes Gen das auf Chromosom 3q27.1 lokalisiert ist. KLHL24 ist ein Mitglied der Familie der Kelch-ähnlichen Proteine, die als substratspezifische Adaptoren für Cullin E3-Ubiquitin-Ligasen fungieren. Das kodierte Protein ist notwendig für die Aufrechterhaltung des Gleichgewichts zwischen Stabilität und Abbau von Intermediärfilamenten, ein Prozess, der u.a. für die Integrität der Haut aber auch des Herzens wesentlich ist. KLHL24-Mutationen sind eine Ursache für die Fragilität der Haut aber auch für eine hereditäre dilatative Kardiomyopathie.

1. Alkhalifah A et al. (2018) Burnlike scars: A sign suggestive of KLHL24-related epidermolysis bullosa simplex. Pediatr Dermatol 35:e193-e195.
2. Bolling MC et al. (2019) KLHL24: Beyond Skin Fragility. J Invest Dermatol139: 22-24. 
3. El Hachem M et al. (2019) Phenotypic Features of Epidermolysis Bullosa Simplex due to KLHL24 Mutations in 3 Italian Cases. Acta Derm Venereol 99: 238-239. 
4. Has C (2017) The "Kelch" Surprise: KLHL24, a New Player in the Pathogenesis of Skin Fragility. J Invest Dermatol 137: 1211-1212. 
5. He Y et al. (2016) Monoallelic Mutations in the Translation Initiation Codon of KLHL24 Cause Skin Fragility. Am J Hum Genet 99: 1395-1404.
6. Lee JYW et al. (2017) Mutations in KLHL24 Add to the Molecular Heterogeneity of Epidermolysis Bullosa Simplex. J Invest Dermatol 137:1378-1380. 
7. Schwieger-Briel A et al. (2019) Epidermolysis Bullosa Simplex with KLHL24 Mutations Is Associated with Dilated Cardiomyopathy. J Invest Dermatol 139:244-249.
8. Xu X et al. (2021) Case Report: De novo KLHL24 Gene Pathogenic Variants in Chinese Twin Boys With Epidermolysis Bullosa Simplex. Front Genet 12:729628.