Cutis laxa, autosomal rezessive, Typ 3AQ82.8

Als Cutis laxa wird eine  heterogene Gruppe hereditärer Erkrankungen bezeichnet, deren Leitsymptom durch eine hängende, unelastische (im Gegensatz zum Marfan-Syndrom und zum Ehlers-Danlos-Syndrom) Haut gekennzeichnet ist. Diese kutanen Eigenschaften sind fast immer auf Verlust, Fragmentierung oder auf eine starke Desorganisation der elastischen Fasern zurückzuführen. Die systemische Bedeutung dieser Störung der Elastogenese wirkt sich auf unterschiedliche Organsysteme aus. Neben dem Hautbefall sind v.a. Lunge, Gefäße und auch Gelenke betroffen. Die hereditären Formen der Cutis laxa werden durch Mutationen in unterschiedlichen Genen (z.B. PYCR1, LTBP4, ATP6V0A2 u.a.) ausgelöst, die funktionell am Auf- oder Abbau oder in der Organisation von elastischen Fasern involviert sind. Grundsätzlich lassen sich, unabhängig von der Gensystematik, autosomal dominante von autosomal rezessiven Formen unterscheiden. Betrachtet man differenzialdiagnostisch das klinische Phänomen „Cutis laxa“ oder besser „Cutis-laxa-artige Hautveränderungen“ so sind weitere, hereditäre wie auch erworbene Krankheitsbilder zu berücksichtigen.

Bisher wurden in der Literatur < 20 betroffene Personen aus sieben nicht verwandten Familien beschrieben, die an ALDH18A1-verwandter Cutis laxa leiden.

Die autosomal rezessive Cutis laxa,Typ 3a (ALDH18A1), wird durch Mutationen im ALDH18A1-Gen hervorgerufen. ALDH18A1 ist das Akronym für „Aldehyde dehydrogenase 18 family member A1“ ein Gen das für eine in den Mitochondrien lokalisierte Aldehyddehydrogenase kodiert und an der Prolin-, Arginin- und Ornithinsynthese beteiligt ist (Genort: 10q24.1).  Dieses Gen kodiert für eine, in den Mitochondrien lokalisierte Carboxylat-Synthase.

Die ALDH18A1-assoziierte ARCL ist die schwerste Form innerhalb dieser Krankheitsfamilie. Klinisch finden sich Entwicklungsstörungen mit progeroidem Erscheinungsbild, Kleinwuchs, Gelenkhyperlaxität, Mikrozephalie, Strabismus, bilateralen Katarakten, Gesichtsdysmorphie und schwerer geistiger Behinderung (Nozaki F et al. 2016).

Radiologisch lassen sich Osteopenie und Osteoporose nachweisen, mittels MRT eine deutliche Tortuosität der Gehirngefäße.

Weiterhin trat bei einem Patienten zyklisches Erbrechen mit verringerten Blutspiegeln von Ornithin, Citrullin, Arginin und Prolin auf. Keine Hyperammonämie oder andere Hypoaminosäuren (Fischer B et al. 2014).

Die Expressionsanalyse in dermalen Fibroblasten von einzelnen Patienten zeigte eine fast vollständige Abwesenheit der ALDH18A1-mRNA, was zu einer kompletten Abwesenheit des ALDH18A1-Proteins führt.

1. Adams E et al. (1960) Hydroxyproline metabolism. III. Enzymatic synthesis of hydroxyproline from Delta1-pyrroline-3-hydroxy-5-carboxylate. J Biol Chem 235: 3499–3503.
2. Fischer B et al. (2014) Severe congenital cutislaxa with cardiovascular manifestations due to homozygous deletions in ALDH18A1. Mol Genet Metab 112:310-316.
3. Nozaki F et al. (2016) ALDH18A1-related cutis laxa syndrome with cyclicvomiting. Brain Dev 38:678-684.
4. Lin DS et al. (2011) Compound heterozygous mutations in PYCR1 further expand the phenotypic spectrum of de Barsy syndrome. Am. J. Med. Genet. 155A: 3095-3099..
5. Panza E et al. (2016) ALDH18A1 gene mutations cause dominant spastic paraplegia SPG9: loss of function effect and plausibility of a dominant negative mechanism. (Letter)Brain 139: e3