Cutis laxa, autosomal rezessive, Typ 2AQ82.8

Als Cutis laxa wird eine  heterogene Gruppe hereditärer Erkrankungen bezeichnet, deren Leitsymptom durch eine hängende, unelastische (im Gegensatz zum Marfan-Syndrom und zum Ehlers-Danlos-Syndrom) Haut gekennzeichnet ist. Diese kutanen Eigenschaften sind fast immer auf Verlust, Fragmentierung oder der starken Desorganisation der elastischen Fasern zurückzuführen. Die systemische Bedeutung dieser Störung der Elastogenese wirkt sich auf unterschiedliche Organsysteme aus. Neben dem Hautbefall sind v.a. Lunge, Gefäße betroffen. Die hereditären Formen der Cutis laxa werden durch Mutationen in unterschiedlichen Genen (z.B. PYCR1, LTBP4, ATP6V0A2 u.a.) ausgelöst, die funktionell am Auf- oder Abbau oder in der Organisation von elastischen Fasern involviert sind. Grundsätzlich lassen sich, unabhängig von der Gensystematik, autosomal dominante von autosomal rezessiven Formen unterscheiden. Betrachtet man differenzialdiagnostisch das klinische Phänomen „Cutis laxa“ oder besser „Cutis-laxa-artige Hautveränderungen“ so sind weitere, hereditäre wie auch erworbene Krankheitsbilder zu berücksichtigen.

Vorliegend ist eine Mutation am ATP6V0A2 – C-ATPase -Gen, Genlokation: 12q24.31 das für eine V-ATPase kodiert. Das ATP6VOA2-Gen ist eine Untereinheit der vakuolären ATPase (v-ATPase), eines heteromultimeren Enzyms, das in intrazellulären Vesikeln und in der Plasmamembran spezialisierter Zellen vorhanden ist und für den pH-Gradienten (Ansäuerung) und Glykolysierung verschiedener zellulärer Komponenten wesentlich ist (Miles AL et al. (2017). Es übt ein wichtige Funktion bei der Glykosilierung elastischer Fasern aus (Guillard M et al. (2009).

Das klinische Spektrum der autosomal rezessiven Cutis laxa ist hinsichtlich Organbeteiligung und Schweregrad sehr heterogen.

Der Typ 2A der autosomal rezessiven Cutis laxa (ARCL2A) ist eine spezifische Erkrankung mit verschiedenen Organbeteiligungen, deren Spektrum von leicht bis schwer reicht. Assoziiert sind Schädelanomalien (Mikrozephalie). Im Gegensatz zu anderen Varianten der autosomal-rezessiven Cutis laxa fehlt ein Lungenemphysem. Die elektronenmikroskopische Verminderung elastischer Fasern in der Dermis und abnormaler Elastinkomponenten ist pathognomonisch.

1. Guillard M et al. (2009) Vacuolar H+-ATPase meets glycosylation in patients with cutis laxa. Biochim Biophys Acta 1792:903-914.
2. Loeys B et al. (2002) Homozygosity for a missense mutation in fibulin-5 (FBLN5) results in a severe Form of cutis laxa. Hum Mol Genet 11:2113-2118.
3. Miles AL et al. (2017) The vacuolar-ATPase complex and assembly factors, TMEM199 and CCDC115, control HIF1α prolyl hydroxylation by regulating cellular iron levels. Elife pii: e22693. doi: 10.7554/eLife.22693.
4. Papke CL et al. (2015) Loss of fibulin-4 disrupts collagen synthesis and maturation: implications for pathology resulting from EFEMP2 mutations.Hum Mol Genet 24:5867-5879.