ATP2A2-Gen

Das ATP2A2-Gen kodiert die Kalzium-pumpende ATPase (auch bekannt als SERCA2 = sarco(endo) plasmic reticulum Ca2+-ATPase 2) die im sarco- und endoplasmatischen Retikulum des Skelettmuskels lokalisiert sind. Kalzium-pumpende ATPasen haben die Aufgabe, eine niedrige zytoplasmatische Konzentration von Ca2+-Ionen aufrechtzuerhalten. Sie sind Transporter mit hoher Affinität und niedriger Kapazität und ergänzen die Wirkung des Na+/Ca2+-Austauschers mit niedriger Affinität und hoher Kapazität. Ca2+-ATPasen sind ATPasen vom P-Typ.

Das SERCA2-Enzym ist ein magnesiumabhängiges Enzym, eine ATPase. Das Enzym katalysiert die Hydrolyse von ATP in Verbindung mit der Translokation von Kalzium aus dem Zytosol in das Lumen des sarkoplasmatischen Retikulums und ist an der Regulierung des Kontraktions-/Entspannungszyklus beteiligt. Ein wichtiger Paralog dieses Gens ist ATP2A1. Weiterhin ist das Enzym an folgenden biologische Prozessen beteiligt:

Autophagie als Reaktion auf Hungersnöte

steuert nach Interaktion mit VMP1 und Aktivierung die ER-Isolationsmembrankontakte für die Autophagosomenbildung

moduliert auch ER-Kontakte mit Lipidtröpfchen, Mitochondrien und Endosomen

beteiligt an der Regulierung des Kontraktions-/Entspannungszyklus

wirkt als Regulator von TNFSF11-vermittelten Ca(2+)-Signalwegen über seine Interaktion mit TMEM64, das für die TNFSF11-induzierte CREB1-Aktivierung und mitochondriale ROS-Bildung, die für eine ordnungsgemäße Osteoklastenbildung erforderlich ist

Die Assoziation zwischen TMEM64 und SERCA2 im ER führt zu zytosolischen Ca(2+)-Spikes für die Aktivierung von NFATC1 und die Produktion von mitochondrialem ROS, wodurch Ca(2+)-Signalkaskaden ausgelöst werden, die die Osteoklastendifferenzierung und -aktivierung fördern.

Mutationen des Gens führen zu fehlerhafter Enzymbildung und sekundär zur inadäquaten Auffüllung der Kalzium-Speicher des endoplasmatischen Retikulums. Hieraus resultiert die Expression veränderter, Kalzium-abhängiger Adhäsionsmoleküle (desmosomale Cadherine). Diese Proteine sind für Adhäsionsprozesse epithelialer Zellen notwendig. Ihre gestörte biologische Funktion führt zum Verlust der Adhäsion, zur Akantholyse und zur Apoptose der Keratinozyten.

Das entsprechende klinsiche Krankheitsbild ist der Morbus Darier (White) (Dyskeratosis follicularis) eine autosomal-dominante Hauterkrankung, die durch einen Verlust der Adhäsion zwischen den Epidermiszellen und eine abnorme Keratinisierung gekennzeichnet ist.

Weiterhin wird das Krankheitsbild der Akrokeratosis verruciformis mit Mutationen in ATPA2 in Verbindung gebracht..

Andere Arten von Mutationen in diesem Gen wurden mit verschiedenen Formen von Muskeldystrophien in Verbindung gebracht.

Alternatives Spleißen führt zu mehreren Transkriptvarianten, die für verschiedene Isoformen kodieren.

Polymorphismen im ATP2A2-Gen traten werden signifikant häufiger bei Patienten mit Dickdarmkrebs (P < 0,0001, Odds Ratio OR = 25,3) oder Lungenkrebs (P = 0,046, OR = 8,05) nachgewiesen (Korosec B et al. 2006): Hierbei handelte es sich um Fehlmutationen, intronische Deletionen, intronische Insertionen und Einzelnukleotidveränderungen sowohl in der kodierenden Region, in der intronischen Region und in der Promotorregion. Hierbei kommt es zu einem Verlust oder zu einer verminderten Expression des Genproduktes (Korosec B et al. 2006):

1. Korosec B et al. (2006) Alterations in the ATP2A2 gene in correlation with colon and lung cancer. Cancer Genet Cytogenet 171:105-111
2. Ren YQ et al. (2006) Five mutations of ATP2A2 gene in Chinese patients with Darier's disease and a literature review of 86 cases reported in China. Arch Dermatol Res 298:58-63.
3. Zhao YG et al. (2018) The ER-localized autophagy protein EPG-3/VMP1 regulates ER contacts with other organelles by modulating ATP2A/SERCA activity. Autophagy 14:362-363.