Serpine

Als Serpine (Akronym für „Serin-Protease- Inhibitoren“) werden einzigartige, in allen Lebewesen vorkommende Gruppe von Glykoproteine bezeichnet mit hochkonservierten, komplexen Protein-Tertiärstrukturen (diese Protein-Tertiärstrukturen sind sowohl in Eukaryonten, Pflanzen und Viren nachweisbar). Typischerweise bestehen Serpine aus 400 Aminosäuren mit variablen N-und C-terminalen Ketten. Ihr Proteinskelett besteht aus 9 alpha-Helices und aus 3 beta-Faltblattstrukturen. Die in der Glykoproteinstruktur gebundenen Oligosaccharide beeinflussen die Effizienz der inhibitorischen Wirkung. 

Serpine sind insofern einzigartig, als sich innerhalb ihres Moleküls, bestimmte, hochkonservierte Proteinsequenzen spontan zu einer metastabilen (unter Spannung stehenden) tertiären Beta-Faltblattstruktur organisieren. Bisher ist der Mechanismus unbekannt wie diese besondere Tertiärstruktur zustande kommt.

Die besondere Beta-Faltblattstruktur ist essenziell  für die Inhibition von Proteinasen. Jede proteolytische Aktivität des Inhibitors führt zu einer Änderung der Tertiärstruktur und damit zu einem irreversiblen Verlust seiner inhibitorischen Eigenschaft. Fehler in der Tertiärstruktur (z.B. durch Genpolymorphismen) führen zu einem inaktiven, latenten Serpin.  

Die Serpine werden in 16 Klassen unterteilt, die mit den Namen A-P gekennzeichnet sind. Innerhalb jeder Klasse erfolgt eine Durchnummerierung.  In der offiziellen Nomenklatur ergibt sich z.B.  für Antithrombin die Bezeichnung SerpinC1.

Folgende Proteine gehören zu den Serpinen:

• Antithrombin kontrolliert die proteolytische Gerinnungskaskade
• C1-Inhibitor kontrolliert die Komplement-Aktivierung
• Plasminogen-Aktivator-Inhibitor (PAI-1 and PAI-2) kontrolliert die Fibrinolyse. PAI-2 ist ein Serpin das von Keratinozyten, aktivierten Monozyten und von der Plazenta exprimiert wird. Die PAI-2-Serumspiegel sind physiologischerweise nur sehr gering mit Ausnahme der Schwangerschaft (durch Plazenta gebildet). Die Expression von PAI-2 wird  durch versch. Wachstumsfaktoren (EGF, M-CSF), Hormone (Glukokortikoide, Vitamin D3) und Zytokine (TNF-alpha, IL-1, IL-2) induziert. Auch Endotoxine können die PAL-2-Expression stimulieren.
• Alpha-Antitrypsin moduliert die Rekonstruktion des Bindegewebes.
• Andere Serpine wie  Angiotensinogen, Thyroxin, das Kortikosteroid-Bindungsglobulin TBG1 haben ihre inhibitorischen Funktion verloren, und übernehmen andere biologische Funktionen.

Als Serpinopathien werden Krankheitsbilder bezeichnet, die mit Mutationen in den kordierenden Serpin-Genen einhergehen. Die bekannteste Serpinopathie ist der C1-Esterase-Inhibitor-Mangel oder Mutationen im Gen des Plasminogen Aktivator- Inhibitors 1.  

Serpine wurden ursprünglich so benannt, als sie ausschließlich als Inhibitoren von Serin-Proteasen angesehen wurden. Dies erwies sich als nicht zutreffend, da nicht alle Proteine der Serpin- Familie als Serinprotease-Inhibitoren fungieren (sie können auch andere Proteasen inhibieren) und nicht jeder Serinprotease-Inhibitor ein Mitglied dieser Familie ist. Serpine spielen eine wichtige Rolle in der Regulation vieler physiologischer Prozesse.  So gehören im menschlichen Blutplasma die wichtigsten Protease-Inhibitoren zur Familie der Serpine. Sie machen etwa 10 % des Gesamteiweißes aus.

1. Dolmer K et al. (2012) How the serpin α1-proteinase inhibitor folds. J Biol Chem 287:12425-12432.
2. Horvath AJ et al. (2011) Methods to measure the kinetics of protease inhibition by serpins. Methods Enzymol 501:223-35. 
3. Miyata T et al. (2005) Serpinopathy and endoplasmic reticulum stress. Med Mol Morphol 38:73-78.
4. Iwaki T et al. (2017) Mutation in a highly conserved glycine residue in strand 5B of Plasminogen activator inhibitor 1 causes polymerisation. Thromb Haemost 117:860-869.