Eosinophil-Derived Neurotoxin

Das von Eosinophilen stammende Neurotoxin (EDN), auch bekannt als Eosinophilen-Protein-X bzw. als Eosinophil-Derived Neurotoxin ist eines der vier „major proteins“, Hauptproteine, die in den großen spezifischen Granula menschlicher eosinophiler Leukozyten zu finden sind. Eosinophile Granulozyten werden als Reaktion auf Th2-Stimuli, die für allergische Entzündungen und parasitäre Helmintheninfektionen charakteristisch sind, aus dem Knochenmark in das Blut und das Gewebe mobilisiert. Obwohl EDN nach seiner Entdeckung und ersten Charakterisierung als Neurotoxin definiert wurde, wird es auch konstitutiv im menschlichen Lebergewebe exprimiert. Seine Expression kann in Makrophagen durch proinflammatorische Stimuli induziert werden. EDN hat, wie inzwischen bekannt wurde,  eine Ribonuklease-Aktivität und ist ein Mitglied der umfangreichen RNase-A-Superfamilie. Versch. Untersuchungen der potenziellen physiologischen Funktionen von EDN haben Einblicke in seine Rolle bei der antiviralen Wirtsabwehr, als Chemoattraktor für menschliche dendritische Zellen und neuerdings als endogener Ligand für den Toll-like-Rezeptor (TLR) gegeben. Besonders erwähnenswert sind Erkenntnisse, dass EDN die Signaltransduktion über die Interaktion mit dem Mustererkennungsrezeptor Toll-like-Rezeptor (TLR)-2 einleiten kann.

Es konnte gezeigt werde,n dass EDN eine enzymatisch aktive Ribonuklease ist, die in der Lage ist, säurelösliche Ribonukleotide aus säureunlöslichem polymerem Substrat mit einer Effizienz zu erzeugen, die mit der der Rinderpankreas-Ribonuklease (RNase A) vergleichbar ist.

Die molekulare Klonierung von EDN definierte eindeutig seine Zugehörigkeit zu der inzwischen anerkannten umfangreichen RNase-A-Superfamilie. Die Vervollständigung des menschlichen Genoms führte schließlich zur Erkennung von 13 menschlichen RNase-A-Ribonuklease-Genen. Acht der RNase-A-Ribonuklease-Gene kodieren für enzymatisch aktive Proteine, und fünf kodieren für divergente, inaktive Varianten, die entscheidende strukturelle oder katalytische Elemente verloren haben.  EDN wird von dem RNASE2-Gen kodiert.

EDN allein hat wenig bis gar keine Zytotoxizität für somatische Zellen, abgesehen von der Neurotoxizität. Wenn EDN jedoch an einen einkettigen Antikörper gegen den Transferrinrezeptor gebunden ist, wird es als ribonukleolytisch aktives Zytoxin internalisiert.

Bekannt ist die Rolle der Eosinophilen als Reaktion auf eine Infektion mit Atemwegsviren, insbesondere bei einer Infektion mit dem Erreger des Respiratory Syncytial Virus (RSV). Respiratorische Viren (RSV, Rhinovirus, Adenovirus) gehören zu den wichtigsten Faktoren, die bekanntermaßen Asthma verschlimmern, eine Krankheit, bei der Eosinophile eine wichtige Rolle bei der Förderung der Pathogenese spielen. Obwohl den Eosinophilen im Allgemeinen nur ein negativer Beitrag zu Entzündungsprozessen zugeschrieben wird, gibt es Hinweise darauf, dass Eosinophile auch einen positiven Beitrag zur antiviralen Abwehr des Wirts leisten könnten.

EDN als endogener Ligand für TLR2: Es konnte der Nachweis erbracht werden, dass EDN als endogener Ligand für den Toll-like-Rezeptor (TLR) 2 fungieren kann. Auf der Grundlage versch. Studien wurde EDN in die Gruppe der Alarmine eingeordnet, bei denen es sich um Mediatoren handelt, die in der Lage sind, antigenpräsentierende Zellen (wie z. B. dendritische Zellen) zu aktivieren, und die somit ein Bindeglied zwischen angeborenen und erworbenen Immunantworten darstellen.

In den 1930er Jahren beschrieb M. H. Gordon im Rahmen seiner Suche nach einer infektiösen Ätiologie für die Hodgkin-Krankheit ein neurotoxisches Syndrom, das durch die intrazerebrale Injektion einer menschlichen Lymphknotensuspension in Kaninchen hervorgerufen wurde. Letztlich erwiesen sich die infiltrierenden Eosinophilen als Quelle der Neurotoxizität, und eine der beiden neurotoxischen Komponenten wurde als „Eosinophilen-Neurotoxin“ bezeichnet.

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2. Malinovschi A et al. (2023) Clinical Potential of Eosinophil-Derived Neurotoxin in Asthma Management. J Allergy Clin Immunol Pract 11:750-761.
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