Defensin, alpha 6

Das humane Alpha Defensin 6 gehört zu der großen Gruppe der antimikrobiellen Peptide (AMP), einer heterogene Gruppe von natürlich vorkommenden, als sog. "endogene Antibiotika" bezeichnete, kleine (< 100 Aminosäuren), kationische amphiphile, Peptide mit breiter mikrobizider Wirksamkeit. Antimikrobielle Peptide werden von Pflanzen, Bakterien, Insekten, wirbellosen Tieren und Vertebraten synthetisiert.

Humane antimikrobielle Peptide spielen bei der angeborenen, unspezifischen Immunabwehr (s.u. Immunität, angeborene) im Rahmen einer epithelialen Barrierefunktion bei Respirations-, Urogenital- und Gastrointestinaltrakt sowie der Haut eine tragende Rolle bei der Abwehr infektiöser Erreger. Sie stellen neben der zellulären epithelialen Barriere eine Art chemische Barriere dar. Neben ihren direkten antimikrobiellen Funktionen wirken sie auch teilweise als Moderatoren inflammatorischer Prozesse.

Das humane Defensin alpha 6 ist ein humanes Protein das durch das DEFA6-Gen kodiert wird, das auf dem Chromosom 8 p23.1 in einem Gen-Cluster, zusammen mit anderen AMP-Genen, lokalisiert ist.  Die Mitglieder der Defensin-Familie sind in ihrer Proteinsequenz sehr ähnlich aufgebaut und werden durch ein, aus 6 Cysteinen bestehendes, konserviertes Cystein-Motif gekennzeichnet.

Allen Alpha-Defensinen sind antimikrobielle Eigenschaften gemeinsam. Es wird angenommen dass Defensine Erreger durch  Porenbildung in der Zellwand bekämpfen wodurch es zu einem Verlust der Membranstabilität und letztlich zum Absterben des Erregers kommt (s.u. antimikrobielle Peptide).  

Defensin alpha 6 hat eine hohe strukturelle Ähnlichkeit mit dem Defensin alpha 5 und wird mit diesem auch koexprimiert. 

Defensin alpha 6 (HD-6) wird exklusiv durch intestinale Paneth-Zellen die am Bden der Lieberkühn´schen Krypten des Dünnarms lokalisiert sind. Ein der Hauptfunktionen der Paneth-Zellen ist die Sekrektion der antimikrobiellen Peptiden, Defensin alpha 5 und Defensin alpha 6.

Defensin alpha 6 entwickelt antimikrobielle Aktivitäten gegen anaerobe Darmkommensale, nicht aber gegen pathogene Stämme.

Eine reduzierte Expression der Defensine alpha 5 und 6 wird beim Morbus Crohn beobachtet, ebenso bei der Graft-versus-host Disease.

Die antibiotische Aktivität des Defensins alpha 6 wird durch reduzierte Peptidformationen gewährleistet. Dies wirken unabhängig von dem konservierten Cystein-Motif. Eine von den Paneth-Zellen gebildete Oxidoreduktase, Thioredoxin, ist für diesen chemischen Reduktionsprozess zuständig. (Schroeder BO et al. 2015).

Die verkürzten Peptide binden sich stöchiometrisch an die Oberfläche von Bakterien. Sie organisieren sich dort in einem feinsten System von Peptidfibrillen, sogenannte Nanonets (Chu H et al. 2012), die das Bakterium umhüllen und inaktivieren (sog. microbial trapping). Diese Form des Zelltodes wird auch als NETose (Etose) bezeichnet und stellt eine besondere Abwehrfunktion des angeborenen Immunsystems dar (Kaplan MJ 2012).

1. Bevins CL et al. (2011) Paneth cells, antimicrobial peptides and maintenance of intestinal homeostasis. Nat. Rev. Microbiol 9: 356–368.
2. Chu H et al. (2012) Human α-defensin 6 promotes mucosal innate immunity through self-assembled peptide nanonets. Science 337:477-481.
3. Jones DE et al. (1003) Defensin-6 mRNA in human Paneth cells: implications for antimicrobial peptides in host defense of the human bowel. FEBS Lett 315: 187–192
4. Kaplan MJ (2012) Neutrophil extracellular traps (NETs): Double-edged swords of innate immunity. J Immunol 189: 2689–2695.
5. Salzman NH et al. (2010) Enteric defensins are essential regulators of intestinal microbial ecology. Nat Immunol 11:76-83.
6. Schroeder BO et al. (2015) Paneth cell α-defensin 6 (HD-6) is an antimicrobial peptide. Mucosal Immunol 8:661-671.
7. Wilson SS et al. (2013) Antiviral mechanisms of human defensins. J Mol Biol 425:4965-4980.
8. Wu Z et al. (2004) Synthesis and characterization of human alpha-defensins 4-6.J Pept Res 64:118-125.