Defensin, alpha 3

Das humane Alpha Defensin 3 gehört zu der großen Gruppe der antimikrobiellen Peptide (AMP), einer heterogene Gruppe von natürlich vorkommenden, als sog. "endogene Antibiotika" bezeichnete, kleine (< 100 Aminosäuren), kationische amphiphile, Peptide mit breiter mikrobizider Wirksamkeit. Antimikrobielle Peptide werden von Pflanzen, Bakterien, Insekten, wirbellosen Tieren und Vertebraten synthetisiert.

Humane antimikrobielle Peptide spielen bei der angeborenen, unspezifischen Immunabwehr (s.u. Immunität, angeborene) im Rahmen einer epithelialen Barrierefunktion bei Respirations-, Urogenital- und Gastrointestinaltrakt sowie der Haut eine tragende Rolle bei der Abwehr infektiöser Erreger. Sie stellen neben der zellulären epithelialen Barriere eine Art chemische Barriere dar. Neben ihren direkten antimikrobiellen Funktionen wirken sie als Inititiatoren inflammatorischer Prozesse.

Das humane Defensin alpha 3, auch humanes neutrophiles Peptid 3, HNP-3 bezeichnet,  ist ein humanes Protein das durch das DEFA3-Gen kodiert wird, das auf dem Chromosom 8 p23.1 in einem Gen-Cluster, zusammen mit anderen AMP-Genen, lokalisiert ist.  Die Mitglieder der Defensin-Familie sind in ihrer Proteinsequenz sehr ähnlich aufgebaut und werden durch ein konserviertes Cystein-Motif unterschieden. So unterscheidet sich die Primärstruktur von Defensin, alpha 1 (HNP-1), Defensin, alpha 2 (HNP-2) und Alpha-Defensin-3 (HNP-3 ) nur gering.

Die alpha-Defensine 1-3 gehören zu den immunologisch aktiven Proteinen die durch dendritische Zellen (MDDC=Monocytes derived digital cells) und neutrophilen Granulozyten gebildet und sezerniert werden. Sie spielen bei der natürlichen und der adaptiven Immunität eine wichtige Rolle (Escribese MM et al. 2011). So ist die MDDC-initiierte Produktion der Defensine 1-3 bei HIV-Infizierten deutlich erhöht. (Rodríguez-García M et al. 2010) Zu klären sind die möglichen kooperativen, auch gleichartigen (oder auch additiven) Funktionen von Alpha-Defensin-1,2,-3 (HNP-1, HNP-2 und HNP-3).

Allen Alpha-Defensinen sind antimikrobielle Eigenschaften gemeinsam. Es wird angenommen dass Defensine Erreger durch  Porenbildung in der Zellwand bekämpfen wodurch es zu einem Verlust der Membranstabilität und letztlich zum Absterben des Erregers kommt (s.u. antimikrobielle Peptide).

Weitere biologische Funktionen des Defensins alpha 3:

Offenbar beeinflusst der Spiegel des Serumcholesterins die Expression der Gene der Alpha-Defensine 1, 2 und 3. Nach Behandlung mit Statinen normalisiert sich dieser Befund (Li YX et al. 2014). Verbunden mit der erhöhten Genexpression war eine erhöhte Rate an koronaren Herzerkrankungen.

Auch bei diabetischen Patienten werden signifikant erhöhte Spiegel der humanen Defensine alpha1,2,3 sowie des humanen Defensin beta 1 nachgewiesen. Eine noch zusätzlich gesteigerte Überexpression werden bei diabetischen Patienten mit Nephropathie und/oder Neuropathie nachgewiesen (Németh BC et al. 2014).

Bei Patienten mit chronisch myeloischer Leukämie (CML), die auf Imatinib positiv ansprachen,  wurde eine nachhaltige Verminderung der  Defensine alpha 1-3 und des Defensins alpha 4 nachgewiesen. Bei Imatinib-resistenten Rezidiven der Erkrankung  kam es hingegen zu einem dramatischen Anstieg dieser Peptide, wobei dies das Defensin alpha 4 nur in geringerem Maße betraf (Etienne G et al.2011).

1. Escribese MM et al. (2011) Alpha-defensins 1-3 release by dendritic cells is reduced by estrogen. Reprod Biol Endocrinol 9:118.
2. Etienne G et al.(2011) α-defensin 1-3 and α-defensin 4 as predictive markers of imatinib resistance and  relapse in CML patients. Dis Markers 30:221-227.
3. Li YX et al. (2014)  Upregulated expression of human alpha-defensins 1, 2 and 3 in hypercholesteremia and its relationship with serum  lipid levels. Hum Immunol 75:1104-1109. 
4. Németh BC et al. (2014) Relevance of α-defensins (HNP1-3) and defensin β-1 in diabetes. World J Gastroenterol 20:9128-9237. 
5. Rodríguez-García M et al. (2010) Increased α-Defensins 1-3 Production by Dendritic Cells in HIV-Infected Individuals Is Associated with Slower Disease Progression. PLoS One 5: e9436.
6. Salzman NH et al. (2010) Enteric defensins are essential regulators of intestinal microbial ecology. Nat Immunol 11:76-83.
7. Wilson SS et al. (2013) Antiviral mechanisms of human defensins. J Mol Biol 425:4965-4980.
8. Zhao L et al. (2014) Defensins in innate immunity. Curr Opin Hematol 21:37-42.