CXCL14

Chemokine, eine Untergruppe der Zytokine, sind kleine (Größe zwischen 8 und 10 kDa), chemotaktisch wirksame Proteine (Signalproteine). Sie sind bei allen Vertebraten, bei einigen Virusarten und Bakterien verbreitet. Beim Menschen sind derzeit etwa 50 Chemokine bekannt. Ein stark konserviertes Strukturmerkmal aller Chemokine ist eine fixe Gruppe von Cysteinresten, die über 1 oder 2 Disulfidbrücken stabilisiert wird.  Diese strukturelle Schlüsselstellung im Molekül ist für ihre fixe 3-dimensionale Struktur verantwortlich (s.u. Chemokine).
Bei den CC-Chemokinen folgen die Cysteine direkt aufeinander, bei den CXC-Chemokinen sind sie durch 1 (s. Abb.), bei den CXXXC-Chemokinen durch  3 andere Aminosäure (s. Abb.) getrennt. Chemokine werden von einer Vielzahl von Immunzellen produziert und sezerniert. Sie vermitteln ihre Signale mittels spezifischer Chemokin-Rezeptoren über G-Proteine. Die Tatsache, dass Chemokine und ihre Rezeptoren nicht nur auf Entzündungszellen, sondern auch durch Epithelzellen, mesenchymale Zellen, neurogene Zellen, Endothelzellen, auch diverse Tumorzelllinien exprimiert werden, legt die Vermutung nahe, dass sie an zahlreichen regulativen Zellfunktionen partizipieren. 

CXCL14, auch C-X-C motif chemokine 14 oder BRAK (= breast and kidney-expressed chemokine) ist ein kleines, aus111 Aminosäuren bestehendes Chemokin aus der Gruppe der CXC-Chemokine.  Das hochkonservierte Chemokin wird durch das CXCL14-Gen kodiert, das beim Menschen auf dem Chromosom 5 lokalisiert ist. 
CXCL14 bindet mit einer hohen Affinität an den  Chemokin-Rezeptor (s.Abb.) CXCR4. Dieser Rezeptor gehört zur Familie der transmembranären, G-Protein-gekoppelten Chemokin-Rezeptoren. CXCL14 konkurriert an diesem Rezeptor mit dem Chemokin CXCL12 und blockiert durch inernaliserung des Rezeptors die durch CXCL12-induzierte Chemotaxis. 

CXCL14 wird mit hohen Spiegeln physiologischerweise schon in normalen Geweben durch Fibroblasten exprimiert. Hingegen ist das Chemokin auf Tumorzelllinien reduziert oder fehlt komplett. 
CXCL14 wirkt chemotaktisch auf Monozyten, NK-Zellen, nicht jedoch auf Lymphozyten, dendritische Zellen, neutrophile Granulozyten oder Makrophagen. Monozyten werden in Anwesenheit von Prostataglandin E2 (PEG2) aktiviert. CXCL14 inhibiert hingegen die Angiogenese durch Blockade der Chemotaxis von Endothelien. 
Es wird vermutet, dass das Chemokin regulierend auf die Homöostase von „monocytes-derived macrophages“ wirkt und weniger an inflammatorischen Prozessen beteiligt ist. Seine exakte Funktion bei unterschiedlichen Infektionen ist noch nicht endgültig geklärt.
Das CXCL14-Gen ist in der Entwicklung und Progression des Kolorektalen Karzinoms involviert und agiert direkt als Tumor-Suppressor-Gen. Die CXCL14 Chemokin-Expression könnte ein wertvoller prognostischer Biomarker (die Expression von CXCL14 ist deutlich reduziert) bei diesem Tumor werden. 
Auch beim Ewing-Sarkom geht eine hohe Expression von CXCL14 (und CXCR7) mit einer positiven Korrelation bzgl. des Überlebens einher. 
CXCL14 wird massiv herunterreguliert in HPV-positiven Karzinomen. Die HPV-induzierte Suppression der CXCL14-Expression ist assoziiert mit einer (Virus-induzierten) DNA Hypermethylierung im CXCL14-Promotor.

1. Cicchini L et al.(2016) Suppression of Antitumor Immune Responses by Human Papillomavirus through Epigenetic Downregulation of CXCL14. MBio pii: e00270-16.
2. Hara T et al. (2014) CXCL14 antagonizes the CXCL12-CXCR4 signaling axis. Biomol Concepts 5:167-73.  
3. Lin K et al.(2014) Expression and effect of CXCL14 in colorectal carcinoma. Mol Med Rep 10:1561-1568.
4. Sand LG et al.(2015) CXCL14, CXCR7 expression and CXCR4 splice variant ratio associate with survival and metastases in Ewing sarcoma patients. Eur J Cancer 51:2624-2633. 
5. Sidahmed AM et al.(2014) CXCL14 deficiency does not impact the outcome of influenza or Escherichia coli infections in mice. J Infect Dev Ctries 8:1301-1306.